T-lymfocyty geneticky zacílené na B-buněčný specifický antigen CD19 u pediatrických a mladých dospělých pacientů s relapsem B-buněčné akutní lymfoblastické leukémie

Kritéria zahrnutí pro sběrnou část protokolu:

Věk < 26 let, jehož onemocnění splňuje jedno z následujících 3 kritérií:

• VHR*
• Pacienti v 1. nebo následném relapsu kostní dřeně (izolovaném nebo kombinovaném), v době relapsu, při obnovovací terapii nebo po dosažení CR.

• Refrakterní onemocnění *Definice VHR B-ALL zahrnují následující:

  • NCI HR-ALL a věk ≥ 13 let v době diagnózy
  • Leukémie CNS-3 při diagnóze
  • 29. den/konec indukce MRD BM > 0,01 %
  • Selhání indukce (M3 BM 29. den/konec indukce)
  • Hypodiploidie (n< 44 chromozomů a/nebo DNA index < 0,81)
  • t(9;22) ALL (chromozom Philadelphia/Ph+ ALL)
  • t(17;19) ALL nebo Ph-like ALL
  • Přeuspořádání genu MLL
  • IKZF1 delece
  • Intrachromozomální amplifikace chromozomu 21 (iAMP21) Upozorňujeme, že pacienti, kteří splňují pouze kritéria pro odběr/uchovávání PBMC, budou muset před infuzí geneticky modifikovaných T-buněk znovu získat souhlas.

Kritéria pro zařazení do léčebné větve tohoto protokolu:

• Aby byli pacienti způsobilí pro infuzi modifikovaných T buněk, musí mít v anamnéze relabující/refrakterní CD19+ B-ALL zahrnující dřeň.

• Upozorňujeme, že ≥5 % blastů podle morfologie, FISH/cytogenetiky, molekulární translokace a/nebo průtokové cytometrie představuje podle tohoto protokolu relaps kostní dřeně. Pacienti musí také splňovat jedno z následujících kritérií, aby byli způsobilí pro infuzi modifikovaných T buněk:

  • Druhý nebo větší (≥2) relaps
  • Časný relaps první kostní dřeně (1. CR <18 měsíců)
  • Střední/pozdní relaps první kostní dřeně (1. CR >18 měsíců) se špatnou počáteční odpovědí (≥5 % blastů podle morfologie a/nebo průtokové cytometrie) po reindukční chemoterapii
  • Refrakterní onemocnění
  • Nezpůsobilý pro HSCT, jak určí ošetřující lékař po konzultaci s BMT službou
  • Pacient nebude mít prospěch z další chemoterapie, jak určí ošetřující lékař
• Skóre KPS nebo Lansky ≥ 60

• Plicní funkce (měřeno před přípravnou chemoterapií):

  o > 90% saturace vzduchu v místnosti pomocí pulzní oxymetrie.

• Renální funkce (měřeno před přípravnou chemoterapií):

  o Sérový kreatinin ≤ 2,0 mg/dl pro pacienty starší 18 let nebo ≤ 2,5 x institucionální ULN pro věk

• Funkce jater (měřeno před přípravnou chemoterapií):

  • AST ≤ 5 x institucionální ULN. Sekundární elevace po leukemickém postižení není vylučovacím kritériem. Leukemické postižení bude určeno přítomností progresivního relapsu definovaného stupňujícími se blasty leukémie v kostní dřeni nebo periferní krvi během předchozího měsíce a nepřítomností zahájení známé hepatotoxické medikace (např. azoly).
  • Celkový bilirubin ≤ 2,5 x ústavní ULN

Kritéria vyloučení pro odběr T buněk/PBMC:

• Karnofsky/Lansky výkonnostní stav <60.
• Pacienti s jakýmikoli souběžnými aktivními malignitami, jak jsou definovány jako malignity vyžadující jinou léčbu než očekávané pozorování
• Pacienti s aktivní infekcí HIV, hepatitidou B nebo hepatitidou C.
• Ženy, které jsou těhotné

Kritéria vyloučení pro léčbu:

• Karnofsky/Lansky výkonnostní stav <60.
• Pacienti s jakýmikoli souběžnými aktivními malignitami, jak jsou definovány jako malignity vyžadující jinou léčbu než očekávané pozorování
• Pacienti budou vyloučeni, pokud mají izolovaný extramedulární relaps ALL
• Ženy, které jsou těhotné.
• Pacienti s aktivní (stupeň 2-4) akutní reakcí štěpu proti hostiteli (GVHD), chronickou GVHD nebo zjevným autoimunitním onemocněním (např. hemolytická anémie) po allo-HSCT vyžadující léčbu glukokortikosteroidy (>0,5 mg/kg/den prednison nebo jeho ekvivalent).

• Aktivní leukémie centrálního nervového systému (CNS), definovaná jednoznačným morfologickým průkazem lymfoblastů v mozkomíšním moku (CSF) během 7 dnů léčby nebo symptomatická leukémie CNS (tj. obrna hlavových nervů nebo jiná významná neurologická dysfunkce) do 28 dnů od léčby. Profylaktická intratekální medikace není důvodem k vyloučení.

  o Pokud je LP traumatický (obsahuje erytrocyty) a nelze jej opakovat, použije se Steinherz/Bleyerův poměr ke stanovení jednoznačných důkazů leukémie CSF podle uvážení ošetřujícího lékaře.

• Nekontrolované, symptomatické, interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, infekci, psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie nebo podle názoru ošetřujícího zkoušejícího, by pro subjekt představovaly nepřijatelné riziko.
• Předchozí neurologická toxicita po předchozí imunoterapii
• Předchozí a/nebo pokračující orgánová dysfunkce nebo jiná komorbidita, včetně, ale bez omezení na ne, nekontrolované infekce, která by narušila schopnost pacienta vydržet známé vedlejší účinky syndromu uvolnění cytokinů nebo neurologické toxicity
• Nedávná předchozí terapie: Systémová chemoterapie méně než 2 týdny před infuzí nebo aferézou (6 týdnů pro klofarabin nebo nitrosomočoviny pro aferézu) nebo radiační terapie méně než 3 týdny před aferézou. Výjimky:

o Neexistuje žádné časové omezení, pokud jde o předchozí intratekální chemoterapii za předpokladu, že dojde k úplnému zotavení z jakýchkoli akutních toxických účinků této chemoterapie.

o Jedinci, kteří dostávají hydroxyureu nebo perorální udržovací chemoterapii, mohou být zařazeni za předpokladu, že nedošlo k žádnému zvýšení dávky po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením aferézy nebo léčby.

o Subjekty, které dostávají steroidní terapii ve fyziologických substitučních dávkách, jsou povoleny pouze za předpokladu, že nedošlo k žádnému zvýšení dávky po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením aferézy nebo léčby.

o Subjekty se musí zotavit z akutních vedlejších účinků své předchozí terapie tak, aby byla splněna kritéria způsobilosti. Cytopenie považované za související s onemocněním a nesouvisející s léčbou jsou z tohoto vyloučení vyňaty.

•Rychle progredující onemocnění, které by podle odhadu ošetřujícího lékaře ohrozilo schopnost dokončit studijní terapii.