T-lymfocytter genetisk målrettet mod det B-cellespecifikke antigen CD19 hos pædiatriske og unge voksne patienter med recidiverende B-celle akut lymfoblastisk leukæmi

Inklusionskriterier for protokollens indsamlingsarm:

Alder < 26 år, hvis sygdom opfylder et af følgende 3 kriterier:

• VHR*
• Patienter i 1. eller efterfølgende marvtilbagefald (isoleret eller kombineret), på tilbagefaldstidspunktet, under udtagningsbehandling eller efter opnåelse af CR.

• Refraktær sygdom *Definitioner af VHR B-ALL omfatter følgende:

  • NCI HR-ALL og alder ≥ 13 år ved diagnose
  • CNS-3 leukæmi ved diagnose
  • Dag 29/afslutning på induktion BM MRD > 0,01 %
  • Induktionsfejl (M3 BM på dag 29/slut på induktion)
  • Hypodiploidi (n< 44 kromosomer og/eller et DNA-indeks < 0,81)
  • t(9;22) ALLE (Philadelphia-kromosom/Ph+ ALLE)
  • t(17;19) ALLE eller Ph-lignende ALLE
  • MLL-genomlejring
  • IKZF1 sletninger
  • Intrakromosomal amplifikation af kromosom 21 (iAMP21) Bemærk venligst, at patienter, der kun opfylder kriterierne for indsamling/opbevaring af PBMC'er, skal give et nyt samtykke før infusion af genetisk modificerede T-celler.

Inklusionskriterier for denne protokols behandlingsarm:

• Patienter skal have en historie med recidiverende/refraktær CD19+ B-ALL, der involverer marven, for at være berettiget til infusion af modificerede T-celler.

• Bemærk venligst, at ≥5 % blaster af morfologi, FISH/cytogenetik, molekylær translokation og/eller flowcytometri udgør et tilbagefald af knoglemarv ifølge denne protokol. Patienter skal også opfylde et af følgende kriterier for at være berettiget til infusion af modificerede T-celler:

  • Andet eller større (≥2) tilbagefald
  • Tidlig første marv tilbagefald (1. CR <18 måneder)
  • Mellemliggende/sen første marv tilbagefald (1. CR >18 måneder) med dårlig initial respons (≥5 % blaster ved morfologi og/eller flowcytometri) efter reinduktionskemoterapi
  • Refraktær sygdom
  • Ikke berettiget til HSCT som bestemt af den behandlende læge i samråd med BMT-tjenesten
  • Patienten ville ikke have gavn af yderligere kemoterapi som bestemt af den behandlende læge
• KPS eller Lansky score ≥ 60

• Lungefunktion (målt før konditionerende kemoterapi):

  o > 90 % iltmætning på rumluft ved pulsoximetri.

• Nyrefunktion (målt før konditionerende kemoterapi):

  o Serumkreatinin ≤2,0 mg/dL til patienter over 18 år eller ≤2,5 x institutionel ULN for alder

• Leverfunktion (målt før konditionerende kemoterapi):

  • AST ≤ 5 x den institutionelle ULN. Højde sekundært til leukæmi involvering er ikke et udelukkelseskriterium. Leukæmisk involvering vil blive bestemt af tilstedeværelsen af ​​progressivt tilbagefald defineret ved eskalerende knoglemarvs- eller perifer blodleukæmi-blaster inden for den foregående måned og fraværet af påbegyndelse af kendt hepatotoksisk medicin (f.eks. azoler).
  • Total bilirubin ≤ 2,5 x den institutionelle ULN

Eksklusionskriterier for indsamling af T-celler/PBMC'er:

• Karnofsky/Lansky præstationsstatus <60.
• Patienter med samtidige aktive maligniteter som defineret ved maligniteter, der kræver anden behandling end forventet observation
• Patienter med aktiv HIV-, hepatitis B- eller hepatitis C-infektion.
• Kvinder, der er gravide

Eksklusionskriterier for behandling:

• Karnofsky/Lansky præstationsstatus <60.
• Patienter med samtidige aktive maligniteter som defineret ved maligniteter, der kræver anden behandling end forventet observation
• Patienter vil blive udelukket, hvis de har isoleret ekstramedullært tilbagefald af ALL
• Kvinder, der er gravide.
• Patienter med aktiv (grad 2-4) akut graft versus host sygdom (GVHD), kronisk GVHD eller en åbenlys autoimmun sygdom (f. hæmolytisk anæmi) efter allo-HSCT, der kræver glukokortikosteroidbehandling (>0,5 mg/kg/dag prednison eller tilsvarende) som behandling.

• Aktiv leukæmi i centralnervesystemet (CNS), som defineret ved utvetydige morfologiske tegn på lymfoblaster i cerebrospinalvæsken (CSF) inden for 7 dage efter behandling eller symptomatisk CNS leukæmi (dvs. kranienerveparese eller anden væsentlig neurologisk dysfunktion) inden for 28 dage efter behandlingen. Profylaktisk intratekal medicin er ikke en begrundelse for udelukkelse.

  o Hvis LP er traumatisk (indeholder RBC'er) og ikke kan gentages, vil Steinherz/Bleyer-forholdet blive brugt til at fastslå utvetydige tegn på CSF-leukæmi efter den behandlende læges skøn.

• Ukontrolleret, symptomatisk, interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, infektion, psykiatrisk sygdom eller sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene eller efter den behandlende investigators mening ville udgøre en uacceptabel risiko for forsøgspersonen.
• Forudgående neurologisk toksicitet til tidligere immunterapi
• Forudgående og/eller igangværende organdysfunktion eller anden komorbiditet, herunder men ikke begrænset til ukontrolleret infektion, der ville svække patientens evne til at udholde kendte bivirkninger af cytokinfrigivelsessyndrom eller neurologisk toksicitet
• Nylig tidligere behandling: Systemisk kemoterapi mindre end 2 uger før infusion eller aferese (6 uger for clofarabin eller nitrosoureas til aferese) eller strålebehandling mindre end eller lig med 3 uger før aferese. Undtagelser:

oDer er ingen tidsbegrænsning med hensyn til forudgående intratekal kemoterapi, forudsat at der er fuldstændig bedring fra eventuelle akutte toksiske virkninger af en sådan.

oForsøgspersoner, der får hydroxyurinstof eller oral vedligeholdelseskemoterapi, kan tilmeldes, forudsat at der ikke har været nogen stigning i dosis i mindst 2 uger før start af aferese eller behandling.

oForsøgspersoner, der får steroidbehandling i fysiologiske erstatningsdoser, er kun tilladt, forudsat at der ikke har været nogen stigning i dosis i mindst 2 uger før start af aferese eller behandling.

oForsøgspersoner skal være kommet sig over de akutte bivirkninger fra deres tidligere behandling, således at kriterierne for egnethed er opfyldt. Cytopenier, der anses for at være sygdomsrelaterede og ikke terapirelaterede, er undtaget fra denne udelukkelse.

•Hurtigt fremadskridende sygdom, som efter den behandlende læges vurdering ville kompromittere evnen til at gennemføre studieterapi.