Linfocitos T dirigidos genéticamente al antígeno específico de células B CD19 en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda de células B en recaída

Criterios de inclusión para el brazo de recopilación del protocolo:

Edad < 26 años, cuya enfermedad cumple uno de los siguientes 3 criterios:

• VHR*
• Pacientes en primera o posteriores recaídas en la médula (aisladas o combinadas), en el momento de la recaída, durante la terapia de recuperación o después de lograr la RC.

• Enfermedad refractaria *Las definiciones de VHR B-ALL incluyen las siguientes:

  • NCI HR-ALL y edad ≥ 13 años al momento del diagnóstico
  • Leucemia del SNC-3 en el momento del diagnóstico
  • Día 29/Fin de Inducción BM MRD > 0.01%
  • Falla de inducción (M3 BM en el día 29/fin de inducción)
  • Hipodiploidia (n< 44 cromosomas y/o un índice de ADN < 0,81)
  • t(9;22) ALL (cromosoma Filadelfia/Ph+ ALL)
  • t(17;19) TODOS o como Ph TODOS
  • Reordenamiento del gen MLL
  • Eliminaciones IKZF1
  • Amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21) Tenga en cuenta que los pacientes que solo cumplan los criterios para la recolección/almacenamiento de PBMC necesitarán volver a dar su consentimiento antes de la infusión de células T modificadas genéticamente.

Criterios de inclusión para el brazo de tratamiento de este protocolo:

• Los pacientes deben tener antecedentes de LLA-B CD19+ recidivante/refractaria que involucre la médula para ser elegibles para la infusión de células T modificadas.

• Tenga en cuenta que ≥5 % de blastos por morfología, FISH/citogenética, translocación molecular o citometría de flujo constituye una recidiva de la médula ósea en este protocolo. Los pacientes también deben cumplir uno de los siguientes criterios para ser elegibles para la infusión de células T modificadas:

  • Segunda o mayor (≥2) recaída
  • Primera recidiva medular temprana (1. RC <18 meses)
  • Primera recidiva medular intermedia/tardía (1. RC >18 meses) con mala respuesta inicial (≥5 % de blastos por morfología y/o citometría de flujo) después de la quimioterapia de reinducción
  • Enfermedad refractaria
  • No elegible para HSCT según lo determine el médico tratante en consulta con el servicio de BMT
  • El paciente no se beneficiaría de quimioterapia adicional según lo determine el médico tratante
• Puntuación KPS o Lansky ≥ 60

• Función pulmonar (medida antes de la quimioterapia de acondicionamiento):

  o > 90% de saturación de oxígeno en aire ambiente por oximetría de pulso.

• Función renal (medida antes de la quimioterapia de acondicionamiento):

  o Creatinina sérica ≤2,0 mg/dl para pacientes mayores de 18 años o ≤2,5 x ULN institucional para la edad

• Función hepática (medida antes de la quimioterapia de acondicionamiento):

  • AST ≤ 5 x LSN institucional. La elevación secundaria a afectación leucémica no es criterio de exclusión. La afectación leucémica estará determinada por la presencia de una recaída progresiva definida por un aumento de los blastos leucémicos en la médula ósea o en la sangre periférica en el mes anterior y la ausencia de inicio de medicación hepatotóxica conocida (p. azoles).
  • Bilirrubina total ≤ 2,5 x LSN institucional

Criterios de exclusión para la recolección de células T/PBMC:

• Estado funcional de Karnofsky/Lansky <60.
• Pacientes con neoplasias malignas activas concurrentes definidas por neoplasias malignas que requieren cualquier tratamiento que no sea la observación expectante
• Pacientes con infección activa por VIH, hepatitis B o hepatitis C.
• Hembras que están embarazadas

Criterios de exclusión para el tratamiento:

• Estado funcional de Karnofsky/Lansky <60.
• Pacientes con neoplasias malignas activas concurrentes definidas por neoplasias malignas que requieren cualquier tratamiento que no sea la observación expectante
• Los pacientes serán excluidos si tienen una recaída extramedular aislada de LLA
• Hembras que están embarazadas.
• Pacientes con enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) aguda activa (grado 2-4), GVHD crónica o una enfermedad autoinmune manifiesta (p. anemia hemolítica) tras alo-TPH que requiera tratamiento con glucocorticosteroides (>0,5 mg/kg/día de prednisona o su equivalente) como tratamiento.

• Leucemia activa del sistema nervioso central (SNC), definida por evidencia morfológica inequívoca de linfoblastos en el líquido cefalorraquídeo (LCR) dentro de los 7 días de tratamiento o leucemia sintomática del SNC (es decir, parálisis de nervios craneales u otra disfunción neurológica significativa) dentro de los 28 días de tratamiento. La medicación intratecal profiláctica no es motivo de exclusión.

  o Si el LP es traumático (contiene glóbulos rojos) y no se puede repetir, se utilizará la relación Steinherz/Bleyer para determinar la evidencia inequívoca de leucemia del LCR a discreción del médico tratante.

• Enfermedad no controlada, sintomática e intercurrente que incluye, entre otras, infección, enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o que, en opinión del investigador tratante, supondrían un riesgo inaceptable para el sujeto.
• Toxicidad neurológica previa a inmunoterapia previa
• Disfunción orgánica precedente y/o en curso u otra comorbilidad que incluye, entre otras, una infección no controlada que podría afectar la capacidad del paciente para soportar los efectos secundarios conocidos del síndrome de liberación de citoquinas o toxicidad neurológica.
• Terapia previa reciente: Quimioterapia sistémica menos de 2 semanas antes de la infusión o aféresis (6 semanas para clofarabina o nitrosoureas para aféresis) o radioterapia menos o igual a 3 semanas antes de la aféresis. Excepciones:

o No hay restricción de tiempo con respecto a la quimioterapia intratecal previa, siempre que haya una recuperación completa de cualquier efecto tóxico agudo de la misma.

oLos sujetos que reciben hidroxiurea o quimioterapia oral de mantenimiento pueden inscribirse siempre que no haya aumentado la dosis durante al menos 2 semanas antes de comenzar la aféresis o el tratamiento.

oLos sujetos que reciben terapia con esteroides en dosis de reemplazo fisiológico solo están permitidos siempre que no haya habido un aumento en la dosis durante al menos 2 semanas antes de comenzar la aféresis o el tratamiento.

oLos sujetos deben haberse recuperado de los efectos secundarios agudos de su terapia anterior, de modo que se cumplan los criterios de elegibilidad. Las citopenias que se consideren relacionadas con la enfermedad y no relacionadas con la terapia están exentas de esta exclusión.

•Enfermedad rápidamente progresiva que, a juicio del médico tratante, comprometería la capacidad para completar la terapia del estudio.