Linfócitos T geneticamente direcionados para o antígeno específico de células B CD19 em pacientes pediátricos e adultos jovens com leucemia linfoblástica aguda recidivante de células B

Critérios de inclusão para o braço de coleta do protocolo:

Idade < 26 anos, cuja doença atende a um dos 3 critérios a seguir:

• VHR*
• Pacientes na 1ª ou subsequente recidiva medular (isolada ou combinada), no momento da recidiva, durante a terapia de recuperação ou após atingir a RC.

• Doença refratária *Definições de VHR B-ALL incluem o seguinte:

  • NCI HR-ALL e idade ≥ 13 anos no diagnóstico
  • Leucemia do SNC-3 no momento do diagnóstico
  • Dia 29/Fim da Indução BM MRD > 0,01%
  • Falha na indução (M3 BM no Dia 29/Fim da Indução)
  • Hipodiploidia (n < 44 cromossomos e/ou índice de DNA < 0,81)
  • t(9;22) ALL (Cromossoma Filadélfia/Ph+ ALL)
  • t(17;19) ALL ou Ph-Like ALL
  • Rearranjo do gene MLL
  • exclusões IKZF1
  • Amplificação intracromossômica do cromossomo 21 (iAMP21) Observe que os pacientes que atendem apenas aos critérios para coleta/armazenamento de PBMCs precisarão ser autorizados novamente antes da infusão de células T geneticamente modificadas.

Critérios de inclusão para o braço de tratamento deste protocolo:

• Os pacientes devem ter uma história de CD19+ B-ALL recidivante/refratária envolvendo a medula para serem elegíveis para infusão de células T modificadas.

• Observe que ≥5% de blastos por morfologia, FISH/citogenética, translocação molecular e/ou citometria de fluxo constitui uma recidiva da medula óssea neste protocolo. Os pacientes também devem preencher um dos seguintes critérios para serem elegíveis para infusão de células T modificadas:

  • Segunda ou maior (≥2) recaída
  • Primeira recidiva precoce da medula (1º CR <18 meses)
  • Primeira recidiva intermediária/tardia da primeira medula (1º CR > 18 meses) com resposta inicial insatisfatória (≥5% de blastos por morfologia e/ou citometria de fluxo) após quimioterapia de reindução
  • Doença Refratária
  • Inelegível para HSCT conforme determinado pelo médico assistente em consulta com o serviço de BMT
  • O paciente não se beneficiaria da quimioterapia adicional, conforme determinado pelo médico assistente
• Pontuação KPS ou Lansky ≥ 60

• Função pulmonar (medida antes da quimioterapia condicionante):

  o > 90% de saturação de oxigênio em ar ambiente por oximetria de pulso.

• Função Renal (medida antes da quimioterapia condicionante):

  o Creatinina sérica ≤2,0mg/dL para pacientes acima de 18 anos ou ≤2,5 x LSN institucional para idade

• Função Hepática (medida antes da quimioterapia condicionante):

  • AST ≤ 5 x LSN institucional. Elevação secundária ao envolvimento leucêmico não é critério de exclusão. O envolvimento leucêmico será determinado pela presença de recaída progressiva definida por aumento de blastos de leucemia na medula óssea ou no sangue periférico no mês anterior e a ausência de início de medicação hepatotóxica conhecida (p. azólicos).
  • Bilirrubina total ≤ 2,5 x LSN institucional

Critérios de exclusão para coleta de células T/PBMCs:

• Estado de desempenho de Karnofsky/Lansky <60.
• Pacientes com quaisquer malignidades ativas concomitantes, definidas por malignidades que requerem qualquer terapia além da observação expectante
• Pacientes com infecção ativa por HIV, hepatite B ou hepatite C.
• Mulheres que estão grávidas

Critérios de Exclusão para Tratamento:

• Estado de desempenho de Karnofsky/Lansky <60.
• Pacientes com quaisquer malignidades ativas concomitantes, definidas por malignidades que requerem qualquer terapia além da observação expectante
• Serão excluídos os pacientes que apresentarem recidiva extramedular isolada de LLA
• Mulheres que estão grávidas.
• Pacientes com doença aguda ativa (grau 2-4) do enxerto versus hospedeiro (GVHD), GVHD crônica ou uma doença autoimune evidente (por exemplo, anemia hemolítica) após alo-HSCT que requeira tratamento com glicocorticosteroides (>0,5 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente) como tratamento.

• Leucemia ativa do sistema nervoso central (SNC), definida por evidência morfológica inequívoca de linfoblastos no líquido cefalorraquidiano (LCR) dentro de 7 dias de tratamento ou leucemia sintomática do SNC (ou seja, paralisia do nervo craniano ou outra disfunção neurológica significativa) dentro de 28 dias de tratamento. A medicação intratecal profilática não é motivo de exclusão.

  o Se o LP for traumático (contendo hemácias) e não puder ser repetido, a relação Steinherz/Bleyer será usada para determinar evidências inequívocas de leucemia no LCR, a critério do médico assistente.

• Doenças intercorrentes, sintomáticas e descontroladas, incluindo, entre outras, infecções, doenças psiquiátricas ou situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou, na opinião do investigador responsável, representariam um risco inaceitável para o sujeito.
• Toxicidade neurológica anterior à imunoterapia anterior
• Disfunção orgânica anterior e/ou contínua ou outra comorbidade, incluindo, entre outros, infecção descontrolada que prejudicaria a capacidade do paciente de suportar efeitos colaterais conhecidos da síndrome de liberação de citocinas ou toxicidade neurológica
• Terapia anterior recente: Quimioterapia sistêmica menos de 2 semanas antes da infusão ou aférese (6 semanas para clofarabina ou nitrosoureas para aférese) ou radioterapia menor ou igual a 3 semanas antes da aférese. Exceções:

oNão há restrição de tempo em relação à quimioterapia intratecal prévia, desde que haja recuperação completa de quaisquer efeitos tóxicos agudos da mesma.

oIndivíduos recebendo hidroxiureia ou quimioterapia oral de manutenção podem ser inscritos desde que não haja aumento na dose por pelo menos 2 semanas antes do início da aférese ou tratamento.

oIndivíduos que recebem terapia com esteróides apenas em doses de reposição fisiológicas são permitidos, desde que não haja aumento na dose por pelo menos 2 semanas antes do início da aférese ou tratamento.

oOs indivíduos devem ter se recuperado dos efeitos colaterais agudos de sua terapia anterior, de modo que os critérios de elegibilidade sejam atendidos. As citopenias consideradas relacionadas à doença e não relacionadas à terapia estão isentas desta exclusão.

• Doença rapidamente progressiva que, na opinião do médico assistente, comprometeria a capacidade de concluir a terapia em estudo.