Linfociti T geneticamente mirati all'antigene specifico delle cellule B CD19 in pazienti pediatrici e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivante

Criteri di inclusione per il braccio di raccolta del protocollo:

Età < 26 anni, la cui malattia soddisfa uno dei seguenti 3 criteri:

• Videoregistratore*
• Pazienti in prima o successiva recidiva midollare (isolata o combinata), al momento della recidiva, durante la terapia di recupero o dopo il raggiungimento della CR.

• Malattia refrattaria *Le definizioni di VHR B-ALL includono quanto segue:

  • NCI HR-ALL ed età ≥ 13 anni alla diagnosi
  • Leucemia CNS-3 alla diagnosi
  • Giorno 29/Fine dell'induzione BM MRD > 0,01%
  • Fallimento dell'induzione (M3 BM al giorno 29/Fine dell'induzione)
  • Ipodiploidia (n<44 cromosomi e/o un indice del DNA <0,81)
  • t(9;22) LLA (cromosoma Filadelfia/LLA Ph+)
  • t(17;19) ALL o Ph-Like ALL
  • Riarrangiamento del gene MLL
  • Eliminazioni IKZF1
  • Amplificazione intracromosomica del cromosoma 21 (iAMP21) Si prega di notare che i pazienti che soddisfano solo i criteri per la raccolta/conservazione di PBMC dovranno essere nuovamente autorizzati prima dell'infusione di cellule T geneticamente modificate.

Criteri di inclusione per il braccio di trattamento di questo protocollo:

• I pazienti devono avere una storia di LLA-B CD19+ recidivante/refrattaria che coinvolge il midollo per essere idonei all'infusione di cellule T modificate.

• Si noti che ≥5% di blasti per morfologia, FISH/citogenetica, traslocazione molecolare e/o citometria a flusso costituisce una ricaduta del midollo osseo su questo protocollo. I pazienti devono inoltre soddisfare uno dei seguenti criteri per essere idonei all'infusione di cellule T modificate:

  • Seconda o maggiore (≥2) recidiva
  • Prima recidiva midollare precoce (1a CR <18 mesi)
  • Prima recidiva midollare intermedia/tardiva (1a CR >18 mesi) con scarsa risposta iniziale (≥5% blasti per morfologia e/o citometria a flusso) dopo chemioterapia di reinduzione
  • Malattia refrattaria
  • Non idoneo per HSCT come stabilito dal medico curante in consultazione con il servizio TMO
  • Il paziente non trarrebbe beneficio dalla chemioterapia aggiuntiva come stabilito dal medico curante
• Punteggio KPS o Lansky ≥ 60

• Funzione polmonare (misurata prima della chemioterapia di condizionamento):

  o > 90% di saturazione di ossigeno nell'aria ambiente mediante pulsossimetria.

• Funzionalità renale (misurata prima della chemioterapia di condizionamento):

  o Creatinina sierica ≤2,0 mg/dL per pazienti di età superiore a 18 anni o ≤2,5 x ULN istituzionale per età

• Funzionalità epatica (misurata prima della chemioterapia di condizionamento):

  • AST ≤ 5 x l'ULN istituzionale. L'elevazione secondaria al coinvolgimento leucemico non è un criterio di esclusione. Il coinvolgimento leucemico sarà determinato dalla presenza di una recidiva progressiva definita da escalation di blasti leucemici del midollo osseo o del sangue periferico entro il mese precedente e dall'assenza di inizio di farmaci epatotossici noti (ad es. azoli).
  • Bilirubina totale ≤ 2,5 x l'ULN istituzionale

Criteri di esclusione per la raccolta di cellule T/PBMC:

• Karnofsky/Lansky performance status <60.
• Pazienti con tumori maligni attivi concomitanti definiti da tumori maligni che richiedono qualsiasi terapia diversa dall'osservazione in attesa
• Pazienti con infezione attiva da HIV, epatite B o epatite C.
• Donne in gravidanza

Criteri di esclusione per il trattamento:

• Karnofsky/Lansky performance status <60.
• Pazienti con tumori maligni attivi concomitanti definiti da tumori maligni che richiedono qualsiasi terapia diversa dall'osservazione in attesa
• Saranno esclusi i pazienti con recidiva extramidollare isolata di LLA
• Donne in gravidanza.
• Pazienti con malattia acuta del trapianto contro l'ospite (GVHD) attiva (grado 2-4), GVHD cronica o una malattia autoimmune conclamata (ad es. anemia emolitica) dopo allo-HSCT che richiede un trattamento con glucocorticosteroidi (>0,5 mg/kg/giorno di prednisone o suo equivalente) come trattamento.

• Leucemia attiva del sistema nervoso centrale (SNC), come definita dall'evidenza morfologica inequivocabile di linfoblasti nel liquido cerebrospinale (CSF) entro 7 giorni dal trattamento o leucemia sintomatica del SNC (es. paralisi dei nervi cranici o altre disfunzioni neurologiche significative) entro 28 giorni dal trattamento. La profilassi intratecale non è motivo di esclusione.

  o Se l'LP è traumatico (contenente globuli rossi) e non può essere ripetuto, il rapporto Steinherz/Bleyer verrà utilizzato per determinare l'evidenza inequivocabile di leucemia liquorale a discrezione del medico curante.

• Malattie incontrollate, sintomatiche, intercorrenti incluse ma non limitate a infezioni, malattie psichiatriche o situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, rappresenterebbero un rischio inaccettabile per il soggetto.
• Pregressa tossicità neurologica a precedente immunoterapia
• Disfunzione d'organo precedente e/o in corso o altra comorbilità inclusa ma non limitata a infezione incontrollata che comprometterebbe la capacità del paziente di sopportare effetti collaterali noti della sindrome da rilascio di citochine o tossicità neurologica
• Terapia precedente recente: chemioterapia sistemica meno di 2 settimane prima dell'infusione o dell'aferesi (6 settimane per clofarabina o nitrosouree per l'aferesi) o radioterapia meno o uguale a 3 settimane prima dell'aferesi. Eccezioni:

oNon ci sono limiti di tempo per quanto riguarda la precedente chemioterapia intratecale a condizione che vi sia un completo recupero da eventuali effetti tossici acuti di tale.

oI soggetti che ricevono idrossiurea o chemioterapia orale di mantenimento possono essere arruolati a condizione che non vi sia stato alcun aumento della dose per almeno 2 settimane prima dell'inizio dell'aferesi o del trattamento.

oI soggetti che ricevono terapia steroidea a dosi fisiologiche sostitutive sono ammessi solo a condizione che non vi sia stato alcun aumento della dose per almeno 2 settimane prima dell'inizio dell'aferesi o del trattamento.

oI soggetti devono essersi ripresi dagli effetti collaterali acuti della loro precedente terapia, in modo tale da soddisfare i criteri di ammissibilità. Sono escluse da questa esclusione le citopenie ritenute correlate alla malattia e non correlate alla terapia.

•Malattia rapidamente progressiva che, a giudizio del medico curante, comprometterebbe la capacità di completare la terapia in studio.