Genetisch auf das B-Zell-spezifische Antigen CD19 ausgerichtete T-Lymphozyten bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierter akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie

Einschlusskriterien für den Sammelarm des Protokolls:

Alter < 26 Jahre, dessen Erkrankung eines der folgenden 3 Kriterien erfüllt:

• VHR*
• Patienten mit 1. oder nachfolgendem Markrezidiv (isoliert oder kombiniert), zum Zeitpunkt des Rezidivs, während der Wiederherstellungstherapie oder nach Erreichen einer CR.

• Refraktäre Erkrankung *Definitionen von VHR B-ALL umfassen Folgendes:

  • NCI HR-ALL und Alter ≥ 13 Jahre bei Diagnose
  • ZNS-3-Leukämie zum Zeitpunkt der Diagnose
  • Tag 29/Ende der Induktion BM MRD > 0,01 %
  • Induktionsfehler (M3 BM an Tag 29/Ende der Induktion)
  • Hypodiploidie (n < 44 Chromosomen und/oder ein DNA-Index < 0,81)
  • t(9;22) ALL (Philadelphia-Chromosom/Ph+ ALL)
  • t(17;19) ALLE oder Ph-wie ALLE
  • MLL-Genumlagerung
  • IKZF1-Löschungen
  • Intrachromosomale Amplifikation von Chromosom 21 (iAMP21) Bitte beachten Sie, dass Patienten, die nur die Kriterien für die Entnahme/Lagerung von PBMCs erfüllen, vor der Infusion genetisch veränderter T-Zellen erneut eingewilligt werden müssen.

Einschlusskriterien für den Behandlungsarm dieses Protokolls:

• Patienten müssen eine Vorgeschichte mit rezidivierter/refraktärer CD19+ B-ALL mit Beteiligung des Knochenmarks haben, um für die Infusion von modifizierten T-Zellen in Frage zu kommen.

• Bitte beachten Sie, dass ≥5 % Blasten nach Morphologie, FISH/Zytogenetik, molekularer Translokation und/oder Durchflusszytometrie bei diesem Protokoll einen Rückfall des Knochenmarks darstellen. Patienten müssen außerdem eines der folgenden Kriterien erfüllen, um für die Infusion von modifizierten T-Zellen in Frage zu kommen:

  • Zweiter oder größerer (≥2) Rückfall
  • Früher erster Markrezidiv (1. CR < 18 Monate)
  • Mittleres/spätes erstes Markrezidiv (1. CR > 18 Monate) mit schlechtem anfänglichem Ansprechen (≥5 % Blasten nach Morphologie und/oder Durchflusszytometrie) nach Reinduktions-Chemotherapie
  • Refraktäre Krankheit
  • Nicht für HSCT geeignet, wie vom behandelnden Arzt in Absprache mit dem BMT-Dienst festgelegt
  • Der Patient würde von einer zusätzlichen Chemotherapie, wie vom behandelnden Arzt festgestellt, nicht profitieren
• KPS- oder Lansky-Score ≥ 60

• Lungenfunktion (gemessen vor konditionierender Chemotherapie):

  o > 90 % Sauerstoffsättigung der Raumluft durch Pulsoximetrie.

• Nierenfunktion (gemessen vor konditionierender Chemotherapie):

  o Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL für Patienten über 18 Jahre oder ≤ 2,5 x institutioneller ULN für das Alter

• Leberfunktion (gemessen vor konditionierender Chemotherapie):

  • AST ≤ 5 x ULN der Institution. Eine Erhöhung infolge einer Leukämiebeteiligung ist kein Ausschlusskriterium. Eine leukämische Beteiligung wird durch das Vorhandensein eines fortschreitenden Rückfalls bestimmt, der durch eskalierende Knochenmarks- oder periphere Blutleukämieblasten innerhalb des Vormonats und das Fehlen der Einleitung einer bekannten hepatotoxischen Medikation (z. Azole).
  • Gesamtbilirubin ≤ 2,5 x ULN der Einrichtung

Ausschlusskriterien für die Sammlung von T-Zellen/PBMCs:

• Leistungsstatus Karnofsky/Lansky <60.
• Patienten mit gleichzeitigen aktiven malignen Erkrankungen im Sinne von malignen Erkrankungen, die eine andere Therapie als eine abwartende Beobachtung erfordern
• Patienten mit aktiver HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion.
• Frauen, die schwanger sind

Ausschlusskriterien für die Behandlung:

• Leistungsstatus Karnofsky/Lansky <60.
• Patienten mit gleichzeitigen aktiven malignen Erkrankungen im Sinne von malignen Erkrankungen, die eine andere Therapie als eine abwartende Beobachtung erfordern
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie einen isolierten extramedullären Rückfall von ALL haben
• Frauen, die schwanger sind.
• Patienten mit aktiver (Grad 2-4) akuter Graft-versus-Host-Disease (GVHD), chronischer GVHD oder offenkundiger Autoimmunerkrankung (z. hämolytische Anämie) nach allo-HSZT, die eine Behandlung mit Glukokortikosteroiden (> 0,5 mg/kg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent) erforderte.

• Aktive Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS), definiert als eindeutiger morphologischer Nachweis von Lymphoblasten in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) innerhalb von 7 Tagen nach der Behandlung oder symptomatische Leukämie des ZNS (d. h. Hirnnervenlähmung oder andere signifikante neurologische Dysfunktion) innerhalb von 28 Tagen nach der Behandlung. Eine prophylaktische intrathekale Medikation ist kein Ausschlussgrund.

  o Wenn die LP traumatisch ist (enthält Erythrozyten) und nicht wiederholt werden kann, wird das Steinherz/Bleyer-Verhältnis verwendet, um nach Ermessen des behandelnden Arztes den eindeutigen Nachweis einer Liquorleukämie zu bestimmen.

• Unkontrollierte, symptomatische, interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Infektionen, psychiatrische Erkrankungen oder soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes ein inakzeptables Risiko für den Probanden darstellen würden.
• Frühere neurologische Toxizität nach vorheriger Immuntherapie
• Vorhergehende und/oder andauernde Organdysfunktion oder andere Komorbidität, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte Infektionen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, bekannte Nebenwirkungen des Zytokinfreisetzungssyndroms oder der neurologischen Toxizität zu ertragen
• Kürzlich vorangegangene Therapie: Systemische Chemotherapie weniger als 2 Wochen vor der Infusion oder Apherese (6 Wochen für Clofarabin oder Nitrosoharnstoffe für die Apherese) oder Strahlentherapie weniger als oder gleich 3 Wochen vor der Apherese. Ausnahmen:

o Es gibt keine zeitliche Einschränkung hinsichtlich einer vorherigen intrathekalen Chemotherapie, vorausgesetzt, dass eine vollständige Genesung von etwaigen akuten toxischen Wirkungen einer solchen erfolgt.

oProbanden, die Hydroxyharnstoff oder eine orale Erhaltungschemotherapie erhalten, können aufgenommen werden, vorausgesetzt, die Dosis wurde mindestens 2 Wochen vor Beginn der Apherese oder Behandlung nicht erhöht.

oPatienten, die eine Steroidtherapie nur mit physiologischen Ersatzdosen erhalten, sind erlaubt, vorausgesetzt, dass die Dosis mindestens 2 Wochen vor Beginn der Apherese oder Behandlung nicht erhöht wurde.

oDie Probanden müssen sich von den akuten Nebenwirkungen ihrer vorherigen Therapie erholt haben, sodass die Zulassungskriterien erfüllt sind. Ausgenommen von diesem Ausschluss sind Zytopenien, die als krankheitsbedingt und nicht therapiebedingt gelten.

•Rasch fortschreitende Erkrankung, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes die Fähigkeit beeinträchtigen würde, die Studientherapie abzuschließen.