T-lymfocyter genetiskt riktade mot det B-cellsspecifika antigenet CD19 hos pediatriska och unga vuxna patienter med återfallande B-cells akut lymfoblastisk leukemi

Inklusionskriterier för protokollets insamlingsarm:

Ålder < 26 år, vars sjukdom uppfyller ett av följande tre kriterier:

• VHR*
• Patienter i 1:a eller efterföljande återfall i märg (isolerade eller kombinerade), vid tidpunkten för återfall, under återvinningsterapi eller efter uppnående av CR.

• Refraktär sjukdom *Definitioner av VHR B-ALL inkluderar följande:

  • NCI HR-ALL och ålder ≥ 13 år vid diagnos
  • CNS-3 leukemi vid diagnos
  • Dag 29/Slutet av induktion BM MRD > 0,01 %
  • Induktionsfel (M3 BM vid dag 29/slutet av induktion)
  • Hypodiploidi (n< 44 kromosomer och/eller ett DNA-index < 0,81)
  • t(9;22) ALLA (Philadelphia Kromosom/Ph+ ALLA)
  • t(17;19) ALLA eller Ph-liknande ALLA
  • MLL-genomarrangemang
  • IKZF1 raderingar
  • Intrakromosomal amplifiering av kromosom 21 (iAMP21) Observera att patienter som endast uppfyller kriterierna för insamling/lagring av PBMC måste ge ett nytt samtycke innan infusion av genetiskt modifierade T-celler.

Inklusionskriterier för behandlingsarmen i detta protokoll:

• Patienter måste ha en historia av återfall/refraktär CD19+ B-ALL som involverar märgen för att vara berättigade till infusion av modifierade T-celler.

• Observera att ≥5 % blaster enligt morfologi, FISH/cytogenetik, molekylär translokation och/eller flödescytometri utgör ett återfall i benmärg enligt detta protokoll. Patienter måste också uppfylla ett av följande kriterier för att vara berättigade till infusion av modifierade T-celler:

  • Andra eller fler (≥2) återfall
  • Tidigt första märgsåterfall (1:a CR <18 månader)
  • Intermediärt/sent första märgsåterfall (1:a CR >18 månader) med dåligt initialt svar (≥5 % blaster enligt morfologi och/eller flödescytometri) efter återinduktion av kemoterapi
  • Refraktär sjukdom
  • Ej kvalificerad för HSCT enligt bedömning av den behandlande läkaren i samråd med BMT-tjänsten
  • Patienten skulle inte ha nytta av ytterligare kemoterapi som bestämts av den behandlande läkaren
• KPS eller Lansky poäng ≥ 60

• Lungfunktion (uppmätt före konditionerande kemoterapi):

  o > 90 % syremättnad på rumsluft genom pulsoximetri.

• Njurfunktion (uppmätt före konditionerande kemoterapi):

  o Serumkreatinin ≤2,0 mg/dL för patienter över 18 år eller ≤2,5 x institutionell ULN för ålder

• Leverfunktion (mätt före konditionerande kemoterapi):

  • AST ≤ 5 x det institutionella ULN. Höjd sekundär till leukemiinblandning är inte ett uteslutningskriterium. Leukemisk inblandning kommer att bestämmas av förekomsten av progressivt återfall definierat av eskalerande benmärgs- eller perifer blodleukemiblaster under föregående månad och frånvaron av initiering av känd hepatotoxisk medicinering (t. azoler).
  • Totalt bilirubin ≤ 2,5 x det institutionella ULN

Uteslutningskriterier för insamling av T-celler/PBMC:er:

• Karnofsky/Lansky prestandastatus <60.
• Patienter med några samtidiga aktiva maligniteter som definieras av maligniteter som kräver annan behandling än förväntad observation
• Patienter med aktiv HIV-, hepatit B- eller hepatit C-infektion.
• Kvinnor som är gravida

Uteslutningskriterier för behandling:

• Karnofsky/Lansky prestandastatus <60.
• Patienter med några samtidiga aktiva maligniteter som definieras av maligniteter som kräver annan behandling än förväntad observation
• Patienter kommer att exkluderas om de har isolerat extramedullärt återfall av ALL
• Kvinnor som är gravida.
• Patienter med aktiv (grad 2-4) akut transplantat-mot-värdsjukdom (GVHD), kronisk GVHD eller en uppenbar autoimmun sjukdom (t. hemolytisk anemi) efter allo-HSCT som kräver glukokortikosteroidbehandling (>0,5 mg/kg/dag prednison eller motsvarande) som behandling.

• Aktiv leukemi i centrala nervsystemet (CNS), som definieras av otvetydiga morfologiska bevis på lymfoblaster i cerebrospinalvätskan (CSF) inom 7 dagar efter behandling eller symptomatisk CNS-leukemi (dvs. kranialnervspares eller annan signifikant neurologisk dysfunktion) inom 28 dagar efter behandlingen. Profylaktisk intratekal medicinering är inte ett skäl till uteslutning.

  o Om LP är traumatiskt (innehåller RBC) och inte kan upprepas kommer Steinherz/Bleyer-förhållandet att användas för att fastställa otvetydiga bevis för CSF-leukemi enligt den behandlande läkarens bedömning.

• Okontrollerad, symtomatisk, interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till infektion, psykiatrisk sjukdom eller sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller enligt den behandlande utredarens åsikt skulle utgöra en oacceptabel risk för försökspersonen.
• Tidigare neurologisk toxicitet till tidigare immunterapi
• Föregående och/eller pågående organdysfunktion eller annan samsjuklighet inklusive men inte begränsat till okontrollerad infektion som skulle försämra patientens förmåga att uthärda kända biverkningar av cytokinfrisättningssyndrom eller neurologisk toxicitet
• Senaste tidigare behandling: Systemisk kemoterapi mindre än 2 veckor före infusion eller aferes (6 veckor för clofarabin eller nitrosoureas för aferes) eller strålbehandling mindre än eller lika med 3 veckor före aferes. Undantag:

oDet finns ingen tidsbegränsning med avseende på tidigare intratekal kemoterapi förutsatt att det finns fullständig återhämtning från eventuella akuta toxiska effekter av sådan.

o Försökspersoner som får hydroxiurea eller oral underhållskemoterapi kan inkluderas förutsatt att ingen dosökning har skett under minst 2 veckor innan aferes eller behandling påbörjas.

o Försökspersoner som får steroidbehandling endast i fysiologiska ersättningsdoser är tillåtna förutsatt att det inte har skett någon dosökning under minst 2 veckor innan aferes eller behandling påbörjas.

o Försökspersoner måste ha återhämtat sig från de akuta biverkningarna av sin tidigare behandling, så att behörighetskriterierna är uppfyllda. Cytopenier som anses vara sjukdomsrelaterade och inte terapirelaterade är undantagna från detta undantag.

•Snabbt progressiv sjukdom som enligt den behandlande läkarens bedömning skulle äventyra förmågan att fullfölja studieterapin.