T-lymfocyten genetisch gericht op het B-cel-specifieke antigeen CD19 bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met recidiverende B-cel acute lymfoblastische leukemie

Opnamecriteria voor verzamelarm van het protocol:

Leeftijd < 26 jaar, wiens ziekte voldoet aan een van de volgende 3 criteria:

• VHR*
• Patiënten met een 1e of volgende mergterugval (geïsoleerd of gecombineerd), op het moment van terugval, tijdens retrieval-therapie of na het bereiken van CR.

• Refractaire ziekte *Definities van VHR B-ALL omvatten het volgende:

  • NCI HR-ALL en leeftijd ≥ 13 jaar bij diagnose
  • CNS-3-leukemie bij diagnose
  • Dag 29/Einde van inductie BM MRD > 0,01%
  • Inductiefout (M3 BM op dag 29/einde van inductie)
  • Hypodiploïdie (n< 44 chromosomen en/of een DNA-index < 0,81)
  • t(9;22) ALL (Philadelphia-chromosoom/Ph+ ALL)
  • t(17;19) ALL of Ph-Like ALL
  • MLL-genherschikking
  • IKZF1-verwijderingen
  • Intrachromosomale amplificatie van chromosoom 21 (iAMP21) Houd er rekening mee dat patiënten die alleen voldoen aan de criteria voor verzameling/opslag van PBMC's opnieuw moeten worden goedgekeurd voordat ze genetisch gemodificeerde T-cellen kunnen infunderen.

Opnamecriteria voor behandelarm van dit protocol:

• Patiënten moeten een voorgeschiedenis hebben van recidiverende/refractaire CD19+ B-ALL waarbij het beenmerg is betrokken om in aanmerking te komen voor infusie van gemodificeerde T-cellen.

• Houd er rekening mee dat ≥5% blasten door morfologie, FISH/cytogenetica, moleculaire translocatie en/of flowcytometrie een beenmergterugval vormt bij dit protocol. Patiënten moeten ook aan een van de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor infusie van gemodificeerde T-cellen:

  • Tweede of grotere (≥2) terugval
  • Vroege eerste mergterugval (1e CR <18 maanden)
  • Intermediair/laat recidief van het eerste beenmerg (1e CR >18 maanden) met slechte initiële respons (≥5% blasten volgens morfologie en/of flowcytometrie) na herinductiechemotherapie
  • Vuurvaste ziekte
  • Komt niet in aanmerking voor HSCT zoals bepaald door behandelend arts in overleg met dienst BMT
  • Patiënt zou geen baat hebben bij aanvullende chemotherapie zoals bepaald door de behandelend arts
• KPS- of Lansky-score ≥ 60

• Longfunctie (gemeten voorafgaand aan conditionerende chemotherapie):

  o > 90% zuurstofverzadiging op kamerlucht door pulsoximetrie.

• Nierfunctie (gemeten voorafgaand aan conditionerende chemotherapie):

  o Serumcreatinine ≤2,0 mg/dL voor patiënten ouder dan 18 jaar of ≤2,5 x institutionele ULN voor leeftijd

• Leverfunctie (gemeten voorafgaand aan conditionerende chemotherapie):

  • AST ≤ 5 x de institutionele ULN. Hoogte secundair aan betrokkenheid van leukemie is geen uitsluitingscriterium. Betrokkenheid van leukemie zal worden bepaald door de aanwezigheid van progressieve terugval gedefinieerd door escalerende leukemieblasten in het beenmerg of perifere bloed in de voorgaande maand en het niet starten van bekende hepatotoxische medicatie (bijv. azolen).
  • Totaal bilirubine ≤ 2,5 x de institutionele ULN

Uitsluitingscriteria voor verzameling van T-cellen/PBMC's:

• Prestatiestatus Karnofsky/Lansky <60.
• Patiënten met gelijktijdige actieve maligniteiten zoals gedefinieerd door maligniteiten die een andere therapie vereisen dan afwachtende observatie
• Patiënten met een actieve hiv-, hepatitis B- of hepatitis C-infectie.
• Vrouwtjes die zwanger zijn

Uitsluitingscriteria voor behandeling:

• Prestatiestatus Karnofsky/Lansky <60.
• Patiënten met gelijktijdige actieve maligniteiten zoals gedefinieerd door maligniteiten die een andere therapie vereisen dan afwachtende observatie
• Patiënten worden uitgesloten als ze een geïsoleerd extramedullair recidief van ALL hebben
• Vrouwtjes die zwanger zijn.
• Patiënten met actieve (graad 2-4) acute graft-versus-hostziekte (GVHD), chronische GVHD of een openlijke auto-immuunziekte (bijv. hemolytische anemie) na allo-HSCT waarvoor behandeling met glucocorticosteroïden (>0,5 mg/kg/dag prednison of equivalent daarvan) nodig is.

• Actieve leukemie van het centraal zenuwstelsel (CZS), zoals gedefinieerd door ondubbelzinnig morfologisch bewijs van lymfoblasten in de cerebrospinale vloeistof (CSF) binnen 7 dagen na behandeling of symptomatische CZS-leukemie (d.w.z. hersenzenuwverlamming of andere significante neurologische disfunctie) binnen 28 dagen na de behandeling. Profylactische intrathecale medicatie is geen reden voor uitsluiting.

  o Als de LP traumatisch is (bevat RBC's) en niet kan worden herhaald, zal de Steinherz/Bleyer-ratio worden gebruikt om ondubbelzinnig bewijs van CSF-leukemie vast te stellen naar goeddunken van de behandelend arts.

• Ongecontroleerde, symptomatische, bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot infectie, psychiatrische ziekte of sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken of naar de mening van de behandelend onderzoeker een onaanvaardbaar risico voor de proefpersoon zouden vormen.
• Eerdere neurologische toxiciteit bij eerdere immunotherapie
• Voorafgaande en/of aanhoudende orgaandisfunctie of andere comorbiditeit, inclusief maar niet beperkt tot ongecontroleerde infectie die het vermogen van de patiënt om bekende bijwerkingen van het cytokine-afgiftesyndroom of neurologische toxiciteit te verdragen, zou aantasten
• Recente eerdere therapie: Systemische chemotherapie minder dan 2 weken voorafgaand aan infusie of aferese (6 weken voor clofarabine of nitrosourea voor aferese) of bestralingstherapie minder dan of gelijk aan 3 weken voorafgaand aan aferese. Uitzonderingen:

o Er is geen tijdsbeperking met betrekking tot eerdere intrathecale chemotherapie, op voorwaarde dat er volledig herstel is van eventuele acute toxische effecten daarvan.

o Proefpersonen die hydroxyurea of ​​orale onderhoudschemotherapie krijgen, kunnen worden ingeschreven op voorwaarde dat er gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan het starten van aferese of behandeling geen dosisverhoging heeft plaatsgevonden.

o Proefpersonen die corticosteroïden krijgen met alleen fysiologische vervangingsdoses zijn toegestaan, op voorwaarde dat er gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan het starten van aferese of behandeling geen dosisverhoging heeft plaatsgevonden.

o Proefpersonen moeten hersteld zijn van de acute bijwerkingen van hun eerdere therapie, zodat aan de geschiktheidscriteria wordt voldaan. Cytopenieën die als ziektegerelateerd en niet therapiegerelateerd worden beschouwd, zijn vrijgesteld van deze uitsluiting.

•Snel voortschrijdende ziekte die naar het oordeel van de behandelend arts het vermogen om de studietherapie te voltooien in gevaar zou brengen.