Limfocyty T genetycznie ukierunkowane na swoisty antygen limfocytów B CD19 u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z nawrotem ostrej białaczki limfoblastycznej B-komórkowej

Kryteria włączenia do części zbierania protokołu:

Wiek < 26 lat, u którego choroba spełnia jedno z 3 kryteriów:

• VHR*
• Pacjenci z pierwszym lub kolejnym nawrotem szpiku (pojedynczym lub złożonym), w momencie nawrotu, w trakcie terapii przywracającej lub po osiągnięciu CR.

• Choroba oporna na leczenie *Definicje VHR B-ALL obejmują:

  • NCI HR-ALL i wiek ≥ 13 lat w chwili rozpoznania
  • Białaczka OUN-3 w chwili rozpoznania
  • Dzień 29/Koniec okresu indukcji BM MRD > 0,01%
  • Awaria indukcji (M3 BM w dniu 29/koniec indukcji)
  • Hipodiploidia (n<44 chromosomów i/lub indeks DNA <0,81)
  • t(9;22) ALL (chromosom filadelfijski/Ph+ ALL)
  • t(17;19) ALL lub Ph-Like ALL
  • Rearanżacja genu MLL
  • Delecje IKZF1
  • Amplifikacja wewnątrzchromosomalna chromosomu 21 (iAMP21) Należy pamiętać, że pacjenci, którzy spełniają jedynie kryteria pobierania/przechowywania PBMC, będą musieli ponownie wyrazić zgodę na infuzję genetycznie zmodyfikowanych komórek T.

Kryteria włączenia dla grupy terapeutycznej tego protokołu:

• Pacjenci muszą mieć w wywiadzie nawrotową/oporną na leczenie CD19+ B-ALL obejmującą szpik, aby kwalifikować się do infuzji zmodyfikowanych limfocytów T.

• Należy pamiętać, że ≥5% blastów na podstawie morfologii, FISH/cytogenetyki, translokacji molekularnej i/lub cytometrii przepływowej oznacza nawrót szpiku kostnego w tym protokole. Pacjenci muszą również spełniać jedno z poniższych kryteriów, aby kwalifikować się do infuzji zmodyfikowanych limfocytów T:

  • Drugi lub większy (≥2) nawrót
  • Wczesny pierwszy nawrót szpiku (pierwszy CR <18 miesięcy)
  • Pośredni/późny pierwszy nawrót szpiku (pierwszy CR >18 miesięcy) ze słabą początkową odpowiedzią (≥5% blastów na podstawie morfologii i/lub cytometrii przepływowej) po reindukcyjnej chemioterapii
  • Choroba oporna na leczenie
  • Nie kwalifikuje się do HSCT zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego w porozumieniu ze służbą BMT
  • Pacjent nie odniósłby korzyści z dodatkowej chemioterapii określonej przez lekarza prowadzącego
• KPS lub wynik Lansky'ego ≥ 60

• Czynność płuc (mierzona przed chemioterapią kondycjonującą):

  o > 90% nasycenia tlenem powietrza w pomieszczeniu za pomocą pulsoksymetrii.

• Czynność nerek (mierzona przed chemioterapią kondycjonującą):

  o Stężenie kreatyniny w surowicy ≤2,0 mg/dl u pacjentów w wieku powyżej 18 lat lub ≤2,5 x ULN w placówce dla wieku

• Czynność wątroby (mierzona przed chemioterapią kondycjonującą):

  • AspAT ≤ 5 x GGN w placówce. Wzrost wtórny do zajęcia białaczki nie jest kryterium wykluczenia. Zaangażowanie białaczkowe zostanie określone na podstawie obecności postępującego nawrotu określonego przez eskalację blastów białaczki szpiku kostnego lub krwi obwodowej w ciągu poprzedniego miesiąca oraz brak rozpoczęcia leczenia znanymi hepatotoksycznymi lekami (np. azole).
  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 2,5 x ULN w placówce

Kryteria wykluczenia dla pobierania limfocytów T/PBMC:

• Stan sprawności Karnofsky'ego/Lansky'ego <60.
• Pacjenci ze współistniejącymi aktywnymi nowotworami złośliwymi, zdefiniowanymi jako nowotwory wymagające leczenia innego niż obserwacja wyczekująca
• Pacjenci z czynnym zakażeniem wirusem HIV, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub typu C.
• Kobiety, które są w ciąży

Kryteria wykluczenia z leczenia:

• Stan sprawności Karnofsky'ego/Lansky'ego <60.
• Pacjenci ze współistniejącymi aktywnymi nowotworami złośliwymi, zdefiniowanymi jako nowotwory wymagające leczenia innego niż obserwacja wyczekująca
• Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli mają izolowany pozaszpikowy nawrót ALL
• Kobiety, które są w ciąży.
• Pacjenci z czynną (stopień 2-4) ostrą chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), przewlekłą GVHD lub jawną chorobą autoimmunologiczną (np. niedokrwistość hemolityczna) po allo-HSCT wymagające leczenia glikokortykosteroidami (>0,5 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika) jako leczenia.

• Czynna białaczka ośrodkowego układu nerwowego (OUN), zdefiniowana na podstawie jednoznacznych morfologicznych dowodów obecności limfoblastów w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) w ciągu 7 dni leczenia lub objawowa białaczka OUN (tj. porażenia nerwów czaszkowych lub inne istotne dysfunkcje neurologiczne) w ciągu 28 dni leczenia. Profilaktyczne podawanie dooponowe nie jest powodem do wykluczenia.

  o Jeśli LP jest urazowe (zawiera krwinki czerwone) i nie może być powtórzone, do ustalenia jednoznacznych dowodów na białaczkę płynu mózgowo-rdzeniowego, według uznania lekarza prowadzącego, zostanie wykorzystany stosunek Steinherz/Bleyer.

• Niekontrolowana, objawowa, współistniejąca choroba, w tym między innymi infekcja, choroba psychiczna lub sytuacje społeczne, które ograniczałyby przestrzeganie wymagań badania lub w opinii prowadzącego badanie stanowiłyby niedopuszczalne ryzyko dla uczestnika.
• Wcześniejsza toksyczność neurologiczna po wcześniejszej immunoterapii
• Poprzedzająca i/lub trwająca dysfunkcja narządów lub inne choroby współistniejące, w tym między innymi niekontrolowana infekcja, która może upośledzać zdolność pacjenta do znoszenia znanych skutków ubocznych zespołu uwalniania cytokin lub toksyczności neurologicznej
• Niedawna wcześniejsza terapia: Chemioterapia ogólnoustrojowa w okresie krótszym niż 2 tygodnie przed infuzją lub aferezą (6 tygodni w przypadku klofarabiny lub nitrozomoczników w przypadku aferezy) lub radioterapia w okresie krótszym lub równym 3 tygodniom przed aferezą. Wyjątki:

oNie ma ograniczeń czasowych w odniesieniu do wcześniejszej chemioterapii dokanałowej, pod warunkiem całkowitego wyleczenia wszelkich ostrych skutków toksycznych takiej chemioterapii.

oPacjentów otrzymujących hydroksymocznik lub doustną chemioterapię podtrzymującą można włączyć do badania pod warunkiem, że nie zwiększano dawki przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem aferezy lub leczenia.

oOsoby otrzymujące sterydoterapię wyłącznie fizjologicznymi dawkami zastępczymi są dozwolone pod warunkiem, że nie zwiększano dawki przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem aferezy lub leczenia.

oOchotnicy muszą wyleczyć się z ostrych skutków ubocznych wcześniejszej terapii, tak aby spełnione zostały kryteria kwalifikacyjne. Cytopenie uznane za związane z chorobą i niezwiązane z terapią są wyłączone z tego wyłączenia.

•Gwałtownie postępująca choroba, która w ocenie lekarza prowadzącego mogłaby zagrozić możliwości ukończenia badanej terapii.