Paclitaxel og BKM120 før kirurgi ved behandling av pasienter med stadium II eller III østrogenreseptorpositiv og HER2-negativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Klinisk stadium II eller III ER-positiv, HER2-negativ brystkreft med fullstendig kirurgisk eksisjon av brystkreften som behandlingsmål.
• Tumorstørrelse minst 2 cm i én dimensjon ved klinisk eller radiografisk undersøkelse (WHO-kriterier).
• Fikk minst 2 uker med neoadjuvant endokrin behandling.
• Ki67 etter 2 til 12 uker med neoadjuvant endokrin behandling er > 10 % bekreftet ved sentral testing ved Washington University.
• Minst 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2

• Normal benmarg og organfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcl
  • Blodplater ≥ 100 000/mcl
  • Hemoglobin > 9,0 g/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <= IULN
  • Serumbilirubin innenfor normale grenser (ELLER total bilirubin ≤ 3,0 x IULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med veldokumentert Gilbert syndrom)
  • Kreatinin ≤ 1,5 x IULN ELLER Kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2
  • plasmaglukose ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Pasienten kan være pre- eller postmenopausal. Kvinner i fertil alder må godta å bruke adekvat prevensjon før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i opptil 30 dager etter fullført behandling. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, må hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autorisert representant, hvis aktuelt).

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med en PI3K-hemmer for indeksert brystkreft.
• Sentinel lymfeknutedisseksjon før neoadjuvant terapi.
• Mottar for øyeblikket andre undersøkelsesmidler.
• Akutt eller kronisk leversykdom, nyresykdom eller pankreatitt.
• En historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som BKM120 eller paklitaksel eller andre midler brukt i studien.

• Tilstedeværelse av en av følgende stemningslidelser (som bedømt av legen eller en psykiater eller som et resultat av pasientens stemningsvurderingsspørreskjema):

  • Medisinsk dokumentert historie med eller aktiv alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), tvangslidelse, schizofreni, eller en historie med selvmordsforsøk/ideer eller drapstanker (umiddelbar risiko for å skade andre) eller pasienter med aktive alvorlige personlighetsforstyrrelser (definert i henhold til DSM-IV) er ikke kvalifisert. Merk: For pasienter med psykotrope behandlinger som pågår ved baseline, bør dosen og tidsplanen ikke endres innen de siste 6 ukene før start av studiemedikamentet.

    *≥ CTCAE grad 3 angst

  • Oppfyller henholdsvis cut-off-score på ≥ 12 i PHQ-9 eller en cut-off på ≥ 15 i GAD-7 humørskalaen, eller velger et positivt svar på "1, 2 eller 3" på spørsmål nummer 9 angående potensialet for selvmordstanker i PHQ-9 (uavhengig av den totale poengsummen til PHQ-9)

    • CTCAE grad 2 diaré.

• Tilstedeværelse av aktiv hjertesykdom, inkludert noen av følgende:

  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt av MUGA eller ekkokardiogram
  • QTC > 480 msek på screening-EKG (ved hjelp av QTcF-formelen)
  • Angina pectoris som krever bruk av anti-anginal medisin
  • Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger
  • Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner
  • Ledningsavvik som krever pacemaker
  • Klaffesykdom med dokumentkompromittering i hjertefunksjon
  • Symptomatisk perikarditt.

• Anamnese med hjertedysfunksjon inkludert noe av følgende:

  • Hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, dokumentert ved vedvarende forhøyede hjerteenzymer eller vedvarende regionale veggavvik i LVEF-funksjonen
  • Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonsklassifisering III-IV)
  • Dokumentert kardiomyopati.
• Dårlig kontrollert diabetes mellitus eller steroidindusert diabetes mellitus.
• Betydelig symptomatisk forverring av lungefunksjonen. Hvis det er klinisk indisert, bør lungefunksjonstester inkludert målinger av forutsagt lungevolum, DLco, O2 og/eller metning i hvile på romluft vurderes for å utelukke pneumonitt eller lungeinfiltrater.
• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (f.eks. aktiv eller ukontrollert infeksjon) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen.
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av BKM120 betydelig (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
• Behandling med hematopoetiske kolonstimulerende vekstfaktorer (f.eks. G-CSF, GM-CSF) innen 2 uker før oppstart av studiemedikamentet. Behandling med erytropoietin eller darbepoetin, hvis initiert minst 2 uker før registrering, kan fortsettes.
• Mottar for tiden behandling med medisiner som medfører en kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes. Hvis behandlingen med dette legemidlet kan avbrytes og pasienten kan byttes til et annet medikament før oppstart av studiemedikamentet, er dette akseptabelt.
• Får kronisk behandling med steroid eller annet immunsuppressivt middel. Vær oppmerksom på at topiske applikasjoner, inhalerte sprayer, øyedråper eller lokale injeksjoner er tillatt.
• Forbruk av kjente CYP3A-hemmere som Sevilla-appelsiner, grapefrukt, pummelos, eksotiske sitrusfrukter, johannesurt, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba), dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto og ginseng.
• Mottar for tiden behandling med medisiner kjent for å være en moderat eller sterk hemmer eller induser av isoenzym CYP3A. Hvis behandlingen med dette legemidlet kan avbrytes og pasienten kan byttes til et annet medikament før oppstart av studiemedikamentet, er dette akseptabelt. Vær oppmerksom på at samtidig behandling med en svak hemmer av CYP3A er tillatt.
• Tar for tiden terapeutiske doser av warfarinnatrium eller andre Coumadin-derivater antikoagulant.
• Gravid og/eller ammer. Pasienten må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer etter behandlingsstart.
• Kjent HIV-positivitet.
• Inkludering av kvinner og minoriteter
• Fordi brystkreft hovedsakelig forekommer hos kvinner, vil menn ikke være kvalifisert for denne studien. Kvinner og medlemmer av alle raser og etniske grupper er kvalifisert for denne rettssaken.