Paclitaxel und BKM120 vor der Operation bei der Behandlung von Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem und HER2-negativem Brustkrebs im Stadium II oder III

Einschlusskriterien:

• Klinisches Stadium II oder III ER-positiver, HER2-negativer Brustkrebs mit vollständiger chirurgischer Entfernung des Brustkrebses als Behandlungsziel.
• Tumorgröße mindestens 2 cm in einer Dimension gemäß klinischer oder radiologischer Untersuchung (WHO-Kriterien).
• Erhielt mindestens 2 Wochen lang eine neoadjuvante endokrine Therapie.
• Ki67 nach 2 bis 12 Wochen neoadjuvanter endokriner Therapie wird durch zentrale Tests an der Washington University zu > 10 % bestätigt.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2

• Normale Knochenmarks- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcl
  • Thrombozyten ≥ 100.000/mcl
  • Hämoglobin > 9,0 g/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <= IULN
  • Serumbilirubin innerhalb normaler Grenzen (ODER Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x IULN mit direktem Bilirubin innerhalb normaler Grenzen bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
  • Kreatinin ≤ 1,5 x IULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2
  • Plasmaglukose ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Der Patient kann sich vor oder nach der Menopause befinden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und bis zu 30 Tage nach Abschluss der Behandlung einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend).

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie mit einem PI3K-Inhibitor für den indizierten Brustkrebs.
• Sentinel-Lymphknotendissektion vor neoadjuvanter Therapie.
• Derzeit werden keine anderen Ermittlungsbeamten empfangen.
• Akute oder chronische Lebererkrankung, Nierenerkrankung oder Pankreatitis.
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie BKM120 oder Paclitaxel oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.

• Vorliegen einer der folgenden Stimmungsstörungen (wie vom Arzt oder Psychiater beurteilt oder als Ergebnis des Fragebogens zur Stimmungsbeurteilung des Patienten):

  • Medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive Episode einer Major Depression, bipolaren Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie oder eine Vorgeschichte von Selbstmordversuchen/-gedanken oder Mordgedanken (unmittelbares Risiko, anderen Schaden zuzufügen) oder Patienten mit aktiver schwerer Depression Persönlichkeitsstörungen (definiert nach DSM-IV) sind nicht förderfähig. Hinweis: Bei Patienten mit psychotropen Behandlungen, die zu Studienbeginn laufen, sollten die Dosis und der Zeitplan innerhalb der letzten 6 Wochen vor Beginn der Studienmedikation nicht geändert werden.

    *≥ CTCAE-Angstgrad 3

  • Erfüllt den Cut-off-Score von ≥ 12 im PHQ-9 bzw. einen Cut-off-Wert von ≥ 15 in der GAD-7-Stimmungsskala oder wählt eine positive Antwort von „1, 2 oder 3“ auf Frage Nummer 9 aus zum Potenzial für Suizidgedanken im PHQ-9 (unabhängig vom Gesamtscore des PHQ-9)

    • CTCAE-Durchfall Grad 2.

• Vorliegen einer aktiven Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch MUGA oder Echokardiogramm
  • QTC > 480 ms beim Screening-EKG (unter Verwendung der QTcF-Formel)
  • Angina pectoris, die den Einsatz von Medikamenten gegen Angina pectoris erfordert
  • Ventrikuläre Arrhythmien mit Ausnahme gutartiger vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen
  • Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden können
  • Reizleitungsstörung, die einen Herzschrittmacher erfordert
  • Klappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion
  • Symptomatische Perikarditis.

• Vorgeschichte einer Herzfunktionsstörung, einschließlich einer der folgenden:

  • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, dokumentiert durch anhaltende erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien der LVEF-Funktion
  • Vorgeschichte einer dokumentierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
  • Dokumentierte Kardiomyopathie.
• Schlecht eingestellter Diabetes mellitus oder steroidinduzierter Diabetes mellitus.
• Erhebliche symptomatische Verschlechterung der Lungenfunktion. Wenn klinisch indiziert, sollten Lungenfunktionstests in Betracht gezogen werden, einschließlich Messungen des vorhergesagten Lungenvolumens, des DLco, des O2 und/oder der Ruhesättigung der Raumluft, um eine Pneumonitis oder Lungeninfiltrate auszuschließen.
• Andere gleichzeitig auftretende schwerwiegende und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. B. aktive oder unkontrollierte Infektion), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Absorption von BKM120 erheblich verändern kann (z. B. Magengeschwür, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Behandlung mit hämatopoetischen Dickdarm-stimulierenden Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, GM-CSF) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation. Die Erythropoetin- oder Darbepoetin-Therapie kann fortgesetzt werden, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung begonnen wird.
• Befindet sich derzeit in Behandlung mit Medikamenten, bei denen das Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls oder der Auslösung von Torsades de Pointes bekannt ist. Wenn die Behandlung mit diesem Medikament abgebrochen werden kann und der Patient vor Beginn der Studienmedikation auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann, ist dies akzeptabel.
• Sie erhalten eine chronische Behandlung mit Steroiden oder einem anderen Immunsuppressivum. Beachten Sie, dass topische Anwendungen, Inhalationssprays, Augentropfen oder lokale Injektionen zulässig sind.
• Verzehr bekannter CYP3A-Inhibitoren wie Sevilla-Orangen, Grapefruit, Pummelos, exotische Zitrusfrüchte, Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba), Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng.
• Werden derzeit mit Medikamenten behandelt, von denen bekannt ist, dass sie das Isoenzym CYP3A mäßig oder stark hemmen oder induzieren. Wenn die Behandlung mit diesem Medikament abgebrochen werden kann und der Patient vor Beginn der Studienmedikation auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann, ist dies akzeptabel. Bitte beachten Sie, dass eine gleichzeitige Behandlung mit einem schwachen CYP3A-Inhibitor zulässig ist.
• Nehmen Sie derzeit therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium oder einem anderen Coumadin-Derivat-Antikoagulans ein.
• Schwanger und/oder stillend. Innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der Behandlung muss bei der Patientin ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.
• Bekannte HIV-Positivität.
• Inklusion von Frauen und Minderheiten
• Da Brustkrebs überwiegend bei Frauen auftritt, sind Männer für diese Studie nicht geeignet. Für diesen Prozess sind Frauen und Angehörige aller Rassen und ethnischen Gruppen berechtigt.