Paklitaxel och BKM120 före operation vid behandling av patienter med steg II eller III östrogenreceptorpositiv och HER2-negativ bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Klinisk stadium II eller III ER-positiv, HER2-negativ bröstcancer med fullständig kirurgisk excision av bröstcancern som behandlingsmål.
• Tumörstorlek minst 2 cm i en dimension genom klinisk eller röntgenundersökning (WHO-kriterier).
• Fick minst 2 veckors neoadjuvant endokrin behandling.
• Ki67 efter 2 till 12 veckors neoadjuvant endokrin behandling är > 10 % bekräftad genom central testning vid Washington University.
• Minst 18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤ 2

• Normal benmärgs- och organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcl
  • Blodplättar ≥ 100 000/mcl
  • Hemoglobin > 9,0 g/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <= IULN
  • Serumbilirubin inom normala gränser (ELLER totalt bilirubin ≤ 3,0 x IULN med direkt bilirubin inom normalområdet hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom)
  • Kreatinin ≤ 1,5 x IULN ELLER Kreatininclearance ≥ 50 mL/min/1,73 m2
  • plasmaglukos ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Patienten kan vara pre- eller postmenopausal. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel innan studiestart, under hela studiedeltagandet och i upp till 30 dagar efter avslutad behandling. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie måste hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke (eller det från en lagligt auktoriserad representant, om tillämpligt).

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med en PI3K-hämmare för den indexerade bröstcancern.
• Sentinel lymfkörteldissektion före neoadjuvant terapi.
• Tar för närvarande emot andra undersökningsmedel.
• Akut eller kronisk leversjukdom, njursjukdom eller pankreatit.
• En historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som BKM120 eller paklitaxel eller andra medel som används i studien.

• Förekomst av en av följande humörstörningar (enligt bedömningen av läkaren eller en psykiater eller som ett resultat av patientens enkät för humörbedömning):

  • Medicinskt dokumenterad historia av eller aktiv egentlig depressiv episod, bipolär sjukdom (I eller II), tvångssyndrom, schizofreni eller en historia av självmordsförsök/tankar eller mordtankar (omedelbar risk att skada andra) eller patienter med aktiv svår personlighetsstörningar (definierade enligt DSM-IV) är inte berättigade. Obs: för patienter med psykotropa behandlingar som pågår vid baslinjen, bör dosen och schemat inte ändras inom de senaste 6 veckorna före start av studieläkemedlet.

    *≥ CTCAE grad 3 ångest

  • Uppfyller cut-off-poängen på ≥ 12 i PHQ-9 respektive en cut-off på ≥ 15 i GAD-7 humörskalan, eller väljer ett positivt svar på "1, 2 eller 3" på fråga nummer 9 angående potential för självmordstankar i PHQ-9 (oberoende av totalpoängen för PHQ-9)

    • CTCAE grad 2 diarré.

• Förekomst av aktiv hjärtsjukdom, inklusive något av följande:

  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt med MUGA eller ekokardiogram
  • QTC > 480 msek vid screening-EKG (med QTcF-formeln)
  • Angina pectoris som kräver användning av anti-anginal medicin
  • Ventrikulära arytmier förutom benigna prematura kammarkontraktioner
  • Supraventrikulära och nodala arytmier som kräver pacemaker eller inte kontrolleras med medicin
  • Överledningsstörning som kräver pacemaker
  • Valvulär sjukdom med dokumentkompromettering av hjärtfunktionen
  • Symtomatisk perikardit.

• Historik med hjärtdysfunktion inklusive något av följande:

  • Hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, dokumenterad av ihållande förhöjda hjärtenzymer eller ihållande regionala väggavvikelser i LVEF-funktionen
  • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionsklassificering III-IV)
  • Dokumenterad kardiomyopati.
• Dåligt kontrollerad diabetes mellitus eller steroidinducerad diabetes mellitus.
• Signifikant symtomatisk försämring av lungfunktionen. Om det är kliniskt indicerat bör lungfunktionstester inklusive mätningar av förutsagda lungvolymer, DLco, O2 och/eller mättnad i vila på rumsluft övervägas för att utesluta pneumonit eller lunginfiltrat.
• Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade samtidiga medicinska tillstånd (t.ex. aktiv eller okontrollerad infektion) som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet.
• Nedsatt mag-tarmfunktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av BKM120 (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).
• Behandling med hematopoetiska kolonstimulerande tillväxtfaktorer (t.ex. G-CSF, GM-CSF) inom 2 veckor före start av studieläkemedlet. Behandling med erytropoietin eller darbepoetin, om den påbörjas minst 2 veckor före inskrivningen, kan fortsätta.
• Får för närvarande behandling med medicin som medför en känd risk för att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes. Om behandlingen med detta läkemedel kan avbrytas och patienten kan bytas till ett annat läkemedel innan studieläkemedlet påbörjas, är detta acceptabelt.
• Får kronisk behandling med steroid eller annat immunsuppressivt medel. Observera att topikala appliceringar, inhalerade sprayer, ögondroppar eller lokala injektioner är tillåtna.
• Konsumtion av kända CYP3A-hämmare som apelsiner från Sevilla, grapefrukt, pummelos, exotiska citrusfrukter, johannesört, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba), dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto och ginseng.
• Får för närvarande behandling med medicin som är känd för att vara en måttlig eller stark hämmare eller inducerare av isoenzym CYP3A. Om behandlingen med detta läkemedel kan avbrytas och patienten kan bytas till ett annat läkemedel innan studieläkemedlet påbörjas, är detta acceptabelt. Observera att samtidig behandling med en svag hämmare av CYP3A är tillåten.
• Tar för närvarande terapeutiska doser av warfarinnatrium eller någon annan antikoagulant av Coumadin-derivat.
• Gravid och/eller ammar. Patienten måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar efter påbörjad behandling.
• Känd HIV-positivitet.
• Inkludering av kvinnor och minoriteter
• Eftersom bröstcancer förekommer främst hos kvinnor, kommer män inte att vara berättigade till denna prövning. Kvinnor och medlemmar av alla raser och etniska grupper är berättigade till denna rättegång.