Паклитаксел и BKM120 перед операцией при лечении пациентов с эстроген-рецептор-положительным и HER2-отрицательным раком молочной железы стадии II или III

Критерии включения:

• Клиническая стадия II или III ER-положительного, HER2-отрицательного рака молочной железы с полным хирургическим удалением рака молочной железы в качестве цели лечения.
• Размер опухоли не менее 2 см в одном измерении по данным клинического или рентгенологического исследования (критерии ВОЗ).
• Получала не менее 2 недель неоадъювантной эндокринной терапии.
• Ki67 после 2-12 недель неоадъювантной эндокринной терапии > 10% подтверждается центральным тестированием в Вашингтонском университете.
• Не моложе 18 лет.
• Статус производительности ECOG ≤ 2

• Нормальная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Гемоглобин > 9,0 г/дл
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <= IULN
  • Билирубин сыворотки в пределах нормы (ИЛИ общий билирубин ≤ 3,0 x IULN с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера)
  • Креатинин ≤ 1,5 x IULN ИЛИ клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин/1,73 м2
  • глюкоза плазмы ≤ 120 мг/дл (6,7 ммоль/л)
• Пациентка может находиться в пре- или постменопаузе. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 30 дней после завершения лечения. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия (или документ законного представителя, если применимо).

Критерий исключения:

• Предшествующая терапия ингибитором PI3K для индексированного рака молочной железы.
• Диссекция сигнальных лимфатических узлов перед неоадъювантной терапией.
• В настоящее время получает любые другие исследовательские агенты.
• Острые или хронические заболевания печени, почек или панкреатит.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу BKM120 или паклитакселу или другим агентам, использованным в исследовании.

• Наличие одного из следующих расстройств настроения (по оценке врача или психиатра или по результатам анкеты оценки настроения пациента):

  • Медицински подтвержденный анамнез или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения или суицидальные попытки/мысли или мысли об убийстве в анамнезе (непосредственный риск причинения вреда другим) или пациенты с активным тяжелым расстройства личности (определяемые согласно DSM-IV) не подходят. Примечание: для пациентов, получающих психотропное лечение на исходном уровне, дозу и схему не следует изменять в течение предшествующих 6 недель до начала приема исследуемого препарата.

    *≥ тревожность 3 степени по CTCAE

  • Достигает порогового значения ≥ 12 баллов по шкале PHQ-9 или порогового значения ≥ 15 баллов по шкале настроения GAD-7 соответственно или выбирает положительный ответ «1, 2 или 3» на вопрос номер 9. относительно потенциальных суицидальных мыслей в PHQ-9 (независимо от общего балла PHQ-9)

    • Диарея 2 степени по CTCAE.

• Наличие активного сердечного заболевания, включая любое из следующего:

  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным MUGA или эхокардиограммы
  • QTC > 480 мс на скрининговой ЭКГ (по формуле QTcF)
  • Стенокардия, требующая применения антиангинальных препаратов
  • Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
  • Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами.
  • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора
  • Клапанная болезнь с документальным нарушением сердечной функции
  • Симптоматический перикардит.

• История сердечной дисфункции, включая любое из следующего:

  • Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, подтвержденный стойким повышением уровня сердечных ферментов или стойкими регионарными нарушениями функции ФВ ЛЖ.
  • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (классификация III-IV функции Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Документально подтвержденная кардиомиопатия.
• Плохо контролируемый сахарный диабет или сахарный диабет, вызванный приемом стероидов.
• Значительное симптоматическое ухудшение функции легких. При наличии клинических показаний для исключения пневмонита или легочных инфильтратов следует рассмотреть возможность проведения легочных функциональных тестов, включая измерения прогнозируемых легочных объемов, DLco, O2 и/или сатурации в покое на комнатном воздухе.
• Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, активная или неконтролируемая инфекция), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание BKM120 (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
• Лечение гемопоэтическими стимулирующими толстой кишкой факторами роста (например, G-CSF, GM-CSF) в течение 2 недель до начала приема исследуемого препарата. Терапия эритропоэтином или дарбэпоэтином, начатая не менее чем за 2 недели до включения в исследование, может быть продолжена.
• В настоящее время получает лечение лекарствами, которые несут известный риск удлинения интервала QT или индукции Torsades de Pointes. Если лечение этим препаратом может быть прекращено и пациент может быть переведен на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата, это допустимо.
• Постоянное лечение стероидами или другими иммунодепрессантами. Обратите внимание, что разрешено местное применение, спреи для ингаляций, глазные капли или местные инъекции.
• Употребление известных ингибиторов CYP3A, таких как севильские апельсины, грейпфруты, помело, экзотические цитрусовые, зверобой, кава, эфедра (ма хуанг), гингко билоба), дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень.
• В настоящее время получает лечение лекарствами, которые, как известно, являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A. Если лечение этим препаратом может быть прекращено и пациент может быть переведен на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата, это допустимо. Обратите внимание, что допускается одновременное лечение слабым ингибитором CYP3A.
• В настоящее время принимает терапевтические дозы варфарина натрия или любого другого антикоагулянта, производного кумадина.
• Беременные и/или кормящие грудью. Пациентка должна иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов после начала лечения.
• Известный ВИЧ-положительный.
• Включение женщин и меньшинств
• Поскольку рак молочной железы встречается преимущественно у женщин, мужчины не могут участвовать в этом испытании. Женщины и представители всех рас и этнических групп имеют право участвовать в этом испытании.