Paclitaxel y BKM120 antes de la cirugía en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo y HER2 negativo en estadio II o III

Criterios de inclusión:

• Cáncer de mama en estadio clínico II o III ER positivo, HER2 negativo con escisión quirúrgica completa del cáncer de mama como objetivo del tratamiento.
• Tamaño del tumor de al menos 2 cm en una dimensión por examen clínico o radiográfico (criterios de la OMS).
• Recibió al menos 2 semanas de terapia endocrina neoadyuvante.
• Ki67 después de 2 a 12 semanas de terapia endocrina neoadyuvante es > 10 % confirmado por pruebas centrales en la Universidad de Washington.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG ≤ 2

• Función normal de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcl
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcl
  • Hemoglobina > 9,0 g/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <= NIU
  • Bilirrubina sérica dentro de los límites normales (O bilirrubina total ≤ 3,0 x ILN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado)
  • Creatinina ≤ 1,5 x IULN O aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min/1,73 m2
  • glucosa plasmática ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• La paciente puede ser premenopáusica o posmenopáusica. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y hasta 30 días después de la finalización del tratamiento. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (o el del representante legalmente autorizado, si corresponde).

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con un inhibidor de PI3K para el cáncer de mama indexado.
• Disección del ganglio centinela antes de la terapia neoadyuvante.
• Actualmente recibe otros agentes en investigación.
• Enfermedad hepática aguda o crónica, enfermedad renal o pancreatitis.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a BKM120 o paclitaxel u otros agentes utilizados en el estudio.

• Presencia de uno de los siguientes trastornos del estado de ánimo (según lo juzgado por el médico o un psiquiatra o como resultado del cuestionario de evaluación del estado de ánimo del paciente):

  • Historia clínicamente documentada o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia o antecedentes de intento/ideación suicida o ideación homicida (riesgo inmediato de hacer daño a otros) o pacientes con los trastornos de la personalidad (definidos según el DSM-IV) no son elegibles. Nota: para pacientes con tratamientos psicotrópicos en curso al inicio del estudio, la dosis y el programa no deben modificarse dentro de las 6 semanas previas al inicio del fármaco del estudio.

    *≥ ansiedad grado 3 CTCAE

  • Cumple con el puntaje de corte de ≥ 12 en el PHQ-9 o un corte de ≥ 15 en la escala de estado de ánimo GAD-7, respectivamente, o selecciona una respuesta positiva de "1, 2 o 3" a la pregunta número 9 con respecto al potencial de pensamientos suicidas en el PHQ-9 (independiente de la puntuación total del PHQ-9)

    • Diarrea grado 2 CTCAE.

• Presencia de enfermedad cardiaca activa, incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50% determinada por MUGA o ecocardiograma
  • QTC > 480 mseg en el ECG de detección (usando la fórmula QTcF)
  • Angina de pecho que requiere el uso de medicamentos antianginosos
  • Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
  • Arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicación
  • Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos
  • Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardiaca
  • Pericarditis sintomática.

• Antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes:

  • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes o anomalías persistentes de la función de la FEVI en la pared regional
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
  • Miocardiopatía documentada.
• Diabetes mellitus mal controlada o diabetes mellitus inducida por esteroides.
• Deterioro sintomático significativo de la función pulmonar. Si está clínicamente indicado, se deben considerar pruebas de función pulmonar que incluyan medidas de volúmenes pulmonares previstos, DLco, O2 y/o saturación en reposo con aire ambiente para excluir neumonitis o infiltrados pulmonares.
• Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas concurrentes (p. ej., infección activa o no controlada) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo.
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BKM120 (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados).
• Tratamiento con factores de crecimiento estimulantes del colon hematopoyético (p. ej., G-CSF, GM-CSF) dentro de las 2 semanas previas al inicio del fármaco del estudio. La terapia con eritropoyetina o darbepoetina, si se inició al menos 2 semanas antes de la inscripción, puede continuar.
• Actualmente recibe tratamiento con medicamentos que conllevan un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes. Si se puede suspender el tratamiento con este fármaco y se puede cambiar al paciente a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio, esto es aceptable.
• Recibir tratamiento crónico con esteroides u otro agente inmunosupresor. Tenga en cuenta que se permiten aplicaciones tópicas, aerosoles inhalados, gotas para los ojos o inyecciones locales.
• Consumo de inhibidores conocidos de CYP3A como naranjas de Sevilla, toronjas, pomelos, frutas cítricas exóticas, hierba de San Juan, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba), dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng.
• Actualmente recibe tratamiento con medicamentos que se sabe que son un inhibidor o inductor moderado o fuerte de la isoenzima CYP3A. Si se puede suspender el tratamiento con este fármaco y se puede cambiar al paciente a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio, esto es aceptable. Tenga en cuenta que se permite el tratamiento concomitante con un inhibidor débil de CYP3A.
• Toma actualmente dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de Coumadin.
• Embarazada y/o en periodo de lactancia. El paciente debe tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas posteriores al inicio del tratamiento.
• Seropositividad conocida.
• Inclusión de Mujeres y Minorías
• Debido a que el cáncer de mama ocurre predominantemente en mujeres, los hombres no serán elegibles para este ensayo. Las mujeres y los miembros de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este ensayo.