Paclitaxel og BKM120 før operation til behandling af patienter med trin II eller III østrogenreceptorpositiv og HER2-negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Klinisk fase II eller III ER-positiv, HER2-negativ brystkræft med fuldstændig kirurgisk udskæring af brystkræften som behandlingsmål.
• Tumorstørrelse mindst 2 cm i én dimension ved klinisk eller radiografisk undersøgelse (WHO-kriterier).
• Modtaget mindst 2 ugers neoadjuverende endokrin behandling.
• Ki67 efter 2 til 12 ugers neoadjuverende endokrin behandling er > 10 % bekræftet ved central test på Washington University.
• Mindst 18 år.
• ECOG ydeevnestatus ≤ 2

• Normal knoglemarv og organfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcl
  • Blodplader ≥ 100.000/mcl
  • Hæmoglobin > 9,0 g/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <= IULN
  • Serumbilirubin inden for normale grænser (ELLER total bilirubin ≤ 3,0 x IULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilbert syndrom)
  • Kreatinin ≤ 1,5 x IULN ELLER Kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2
  • plasmaglukose ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Patienten kan være præ- eller postmenopausal. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og i op til 30 dage efter afsluttet behandling. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autoriseret repræsentant, hvis det er relevant).

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med en PI3K-hæmmer for den indekserede brystkræft.
• Sentinel-lymfeknudedissektion forud for neoadjuverende terapi.
• Modtager i øjeblikket andre undersøgelsesmidler.
• Akut eller kronisk leversygdom, nyresygdom eller pancreatitis.
• En historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som BKM120 eller paclitaxel eller andre midler anvendt i undersøgelsen.

• Tilstedeværelse af en af ​​følgende stemningslidelser (som bedømt af lægen eller en psykiater eller som et resultat af patientens stemningsvurderingsspørgeskema):

  • Medicinsk dokumenteret historie med eller aktiv svær depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni eller en historie med selvmordsforsøg/-ideer eller drabstanker (umiddelbar risiko for at gøre skade på andre) eller patienter med aktiv alvorlig personlighedsforstyrrelser (defineret i henhold til DSM-IV) er ikke kvalificerede. Bemærk: For patienter med psykotrope behandlinger, der er i gang ved baseline, bør dosis og skema ikke ændres inden for de foregående 6 uger før start af studielægemidlet.

    *≥ CTCAE grad 3 angst

  • Opfylder cut-off-score på henholdsvis ≥ 12 i PHQ-9 eller en cut-off på ≥ 15 i GAD-7 humørskalaen, eller vælger et positivt svar på "1, 2 eller 3" til spørgsmål nummer 9 vedrørende potentiale for selvmordstanker i PHQ-9 (uafhængig af den samlede score for PHQ-9)

    • CTCAE grad 2 diarré.

• Tilstedeværelse af aktiv hjertesygdom, herunder et af følgende:

  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved MUGA eller ekkokardiogram
  • QTC > 480 msek på screening-EKG (ved hjælp af QTcF-formlen)
  • Angina pectoris, der kræver brug af anti-anginal medicin
  • Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner
  • Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin
  • Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker
  • Valvulær sygdom med dokumentkompromittering af hjertefunktion
  • Symptomatisk perikarditis.

• Anamnese med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

  • Myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, dokumenteret ved vedvarende forhøjede hjerteenzymer eller vedvarende regionale vægabnormiteter af LVEF-funktion
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionsklassifikation III-IV)
  • Dokumenteret kardiomyopati.
• Dårligt kontrolleret diabetes mellitus eller steroid-induceret diabetes mellitus.
• Betydelig symptomatisk forringelse af lungefunktionen. Hvis det er klinisk indiceret, bør lungefunktionstests inklusive målinger af forudsagte lungevolumener, DLco, O2 og/eller saturation i hvile på rumluft overvejes for at udelukke pneumonitis eller lungeinfiltrater.
• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (f.eks. aktiv eller ukontrolleret infektion), der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen.
• Svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarm-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​BKM120 signifikant (f.eks. ulcerosa, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
• Behandling med hæmatopoietiske colon-stimulerende vækstfaktorer (f.eks. G-CSF, GM-CSF) inden for de 2 uger før start af studielægemidlet. Behandling med erythropoietin eller darbepoetin kan fortsættes, hvis den påbegyndes mindst 2 uger før optagelsen.
• Modtager i øjeblikket behandling med medicin, som indebærer en kendt risiko for forlængelse af QT-intervallet eller inducering af Torsades de Pointes. Hvis behandlingen med dette lægemiddel kan afbrydes, og patienten kan skiftes til en anden medicin, før studiemedicinen påbegyndes, er dette acceptabelt.
• Modtager kronisk behandling med steroid eller et andet immunsuppressivt middel. Bemærk, at topiske påføringer, inhalerede sprays, øjendråber eller lokale injektioner er tilladt.
• Indtagelse af kendte CYP3A-hæmmere såsom Sevilla-appelsiner, grapefrugt, pummelos, eksotiske citrusfrugter, perikon, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba), dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalme og ginseng.
• Modtager i øjeblikket behandling med medicin, der vides at være en moderat eller stærk hæmmer eller inducer af isoenzym CYP3A. Hvis behandlingen med dette lægemiddel kan afbrydes, og patienten kan skiftes til en anden medicin, før studiemedicinen påbegyndes, er dette acceptabelt. Bemærk venligst, at samtidig behandling med en svag hæmmer af CYP3A er tilladt.
• Tager i øjeblikket terapeutiske doser af warfarinnatrium eller ethvert andet Coumadin-derivat antikoagulant.
• Gravid og/eller ammende. Patienten skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer efter behandlingsstart.
• Kendt HIV-positivitet.
• Inklusion af kvinder og minoriteter
• Da brystkræft hovedsageligt forekommer hos kvinder, vil mænd ikke være berettiget til dette forsøg. Kvinder og medlemmer af alle racer og etniske grupper er berettigede til denne prøvelse.