Paclitaxel e BKM120 prima dell'intervento chirurgico nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario in stadio II o III positivo per il recettore degli estrogeni e HER2 negativo

Criterio di inclusione:

• Carcinoma mammario stadio clinico II o III ER-positivo, HER2-negativo con escissione chirurgica completa del carcinoma mammario come obiettivo del trattamento.
• Dimensione del tumore di almeno 2 cm in una dimensione all'esame clinico o radiografico (criteri OMS).
• Ricevuto almeno 2 settimane di terapia endocrina neoadiuvante.
• Il Ki67 dopo 2-12 settimane di terapia endocrina neoadiuvante è > 10% confermato dai test centrali della Washington University.
• Almeno 18 anni di età.
• Performance status ECOG ≤ 2

• Normale funzione del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcl
  • Piastrine ≥ 100.000/mcl
  • Emoglobina > 9,0 g/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <= IULN
  • Bilirubina sierica entro i limiti normali (O bilirubina totale ≤ 3,0 x IULN con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata)
  • Creatinina ≤ 1,5 x IULN O Clearance della creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2
  • glucosio plasmatico ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• La paziente può essere in pre o post menopausa. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 30 giorni dopo il completamento del trattamento. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (o quello di un rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile).

Criteri di esclusione:

• Terapia precedente con un inibitore PI3K per il carcinoma mammario indicizzato.
• Dissezione del linfonodo sentinella prima della terapia neoadiuvante.
• Attualmente riceve altri agenti investigativi.
• Malattia epatica acuta o cronica, malattia renale o pancreatite.
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a BKM120 o paclitaxel o altri agenti utilizzati nello studio.

• Presenza di uno dei seguenti disturbi dell'umore (come giudicato dal medico o da uno psichiatra o come risultato del questionario di valutazione dell'umore del paziente):

  • Anamnesi clinicamente documentata o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia o anamnesi di tentativo/ideazione suicidaria o ideazione omicida (rischio immediato di nuocere ad altri) o pazienti con grave i disturbi di personalità (definiti secondo il DSM-IV) non sono ammissibili. Nota: per i pazienti con trattamenti psicotropi in corso al basale, la dose e il programma non devono essere modificati nelle 6 settimane precedenti l'inizio del farmaco in studio.

    *≥ Ansia di grado 3 CTCAE

  • Soddisfa il punteggio limite di ≥ 12 nel PHQ-9 o un limite di ≥ 15 nella scala dell'umore GAD-7, rispettivamente, o seleziona una risposta positiva di "1, 2 o 3" alla domanda numero 9 per quanto riguarda il potenziale di pensieri suicidari nel PHQ-9 (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9)

    • Diarrea di grado 2 CTCAE.

• Presenza di malattia cardiaca attiva, incluso uno dei seguenti:

  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato da MUGA o ecocardiogramma
  • QTC > 480 msec all'ECG di screening (utilizzando la formula QTcF)
  • Angina pectoris che richiede l'uso di farmaci anti-anginosi
  • Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
  • Aritmie sopraventricolari e nodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
  • Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
  • Malattia valvolare con compromissione documentale della funzione cardiaca
  • Pericardite sintomatica.

• Anamnesi di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

  • Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, documentato da enzimi cardiaci elevati persistenti o anomalie persistenti della parete regionale della funzione LVEF
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione della funzione della New York Heart Association III-IV)
  • Cardiomiopatia documentata.
• Diabete mellito scarsamente controllato o diabete mellito indotto da steroidi.
• Significativo deterioramento sintomatico della funzione polmonare. Se clinicamente indicato, per escludere polmonite o infiltrati polmonari, devono essere presi in considerazione i test di funzionalità polmonare comprese le misure dei volumi polmonari previsti, DLco, O2 e/o la saturazione a riposo in aria ambiente.
• Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. infezione attiva o incontrollata) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BKM120 (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
• Trattamento con fattori di crescita stimolanti il ​​colon ematopoietico (ad es. G-CSF, GM-CSF) nelle 2 settimane precedenti l'inizio del farmaco oggetto dello studio. La terapia con eritropoietina o darbepoetina, se iniziata almeno 2 settimane prima dell'arruolamento, può essere continuata.
• Attualmente in trattamento con farmaci che comportano un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta. Se il trattamento con questo farmaco può essere interrotto e il paziente può passare a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio, ciò è accettabile.
• Ricevere un trattamento cronico con steroidi o un altro agente immunosoppressore. Si noti che sono consentite applicazioni topiche, spray per inalazione, colliri o iniezioni locali.
• Consumo di noti inibitori del CYP3A come arance di Siviglia, pompelmo, pummelos, agrumi esotici, erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba), deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng.
• Attualmente in trattamento con farmaci noti per essere un inibitore o un induttore moderato o forte dell'isoenzima CYP3A. Se il trattamento con questo farmaco può essere interrotto e il paziente può passare a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio, ciò è accettabile. Si noti che è consentito il trattamento concomitante con un debole inibitore del CYP3A.
• Attualmente sta assumendo dosi terapeutiche di warfarin sodico o qualsiasi altro anticoagulante derivato da Coumadin.
• Gravidanza e/o allattamento. La paziente deve avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore dall'inizio del trattamento.
• Positività HIV nota.
• Inclusione delle donne e delle minoranze
• Poiché il cancro al seno si verifica prevalentemente nelle donne, gli uomini non potranno partecipare a questo studio. Donne e membri di tutte le razze e gruppi etnici possono partecipare a questa prova.