Paclitaxel en BKM120 vóór de operatie bij de behandeling van patiënten met stadium II of III oestrogeenreceptorpositieve en HER2-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Klinische stadium II of III ER-positieve, HER2-negatieve borstkanker met volledige chirurgische excisie van de borstkanker als behandelingsdoel.
• Tumorgrootte minstens 2 cm in één dimensie volgens klinisch of radiografisch onderzoek (WHO-criteria).
• Minstens 2 weken neoadjuvante endocriene therapie gekregen.
• Ki67 na 2 tot 12 weken neoadjuvante endocriene therapie wordt > 10% bevestigd door centrale testen aan de Washington University.
• Minstens 18 jaar oud.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2

• Normale beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • Hemoglobine > 9,0 g/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <= IULN
  • Serumbilirubine binnen normale grenzen (OF totaal bilirubine ≤ 3,0 x IULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert)
  • Creatinine ≤ 1,5 x IULN OF Creatinineklaring ≥ 50 ml/min/1,73 m2
  • plasmaglucose ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Patiënt kan pre- of postmenopauzaal zijn. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie voordat ze aan het onderzoek beginnen, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en tot 30 dagen na voltooiing van de behandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Bekwaamheid tot begrip en bereidheid om een ​​door de IRB goedgekeurd schriftelijk toestemmingsdocument (of dat van een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien van toepassing) te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande therapie met een PI3K-remmer voor de geïndexeerde borstkanker.
• Schildwachtklierdissectie voorafgaand aan neoadjuvante therapie.
• Ontvangt momenteel andere onderzoeksagenten.
• Acute of chronische leverziekte, nierziekte of pancreatitis.
• Een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als BKM120 of paclitaxel of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.

• Aanwezigheid van een van de volgende stemmingsstoornissen (zoals beoordeeld door de arts of een psychiater of als resultaat van de vragenlijst voor stemmingsbeoordeling van de patiënt):

  • Medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, of een voorgeschiedenis van zelfmoordpoging/-gedachten of moordgedachten (onmiddellijk risico om anderen schade toe te brengen) of patiënten met actieve ernstige persoonlijkheidsstoornissen (gedefinieerd volgens DSM-IV) komen niet in aanmerking. Opmerking: voor patiënten met psychotrope behandelingen die aan de gang zijn bij baseline, mogen de dosis en het schema niet worden gewijzigd binnen de 6 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.

    *≥ CTCAE graad 3 angst

  • Voldoet aan de grenswaarde van ≥ 12 in de PHQ-9 of een grenswaarde van ≥ 15 in de GAD-7 stemmingsschaal, respectievelijk, of selecteert een positief antwoord van "1, 2 of 3" op vraag nummer 9 met betrekking tot de kans op zelfmoordgedachten in de PHQ-9 (onafhankelijk van de totaalscore van de PHQ-9)

    • CTCAE graad 2 diarree.

• Aanwezigheid van actieve hartziekte, waaronder een van de volgende:

  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door MUGA of echocardiogram
  • QTC > 480 msec op screening-ECG (met behulp van de QTcF-formule)
  • Angina pectoris die het gebruik van anti-angineuze medicatie vereist
  • Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties
  • Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie
  • Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is
  • Valvulaire ziekte met documentcompromis in de hartfunctie
  • Symptomatische pericarditis.

• Geschiedenis van cardiale disfunctie, waaronder een van de volgende:

  • Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, gedocumenteerd door aanhoudend verhoogde cardiale enzymen of aanhoudende regionale wandafwijkingen van LVEF-functie
  • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functieclassificatie III-IV van de New York Heart Association)
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie.
• Slecht gecontroleerde diabetes mellitus of door steroïden geïnduceerde diabetes mellitus.
• Significante symptomatische verslechtering van de longfunctie. Indien klinisch geïndiceerd, moeten longfunctietesten, inclusief metingen van voorspelde longvolumes, DLco, O2 en/of verzadiging in rust op kamerlucht, worden overwogen om pneumonitis of longinfiltraten uit te sluiten.
• Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen (bijv. actieve of ongecontroleerde infectie) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen.
• Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van BKM120 significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
• Behandeling met hematopoëtische colonstimulerende groeifactoren (bijv. G-CSF, GM-CSF) binnen de 2 weken voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel. De behandeling met erytropoëtine of darbepoëtine, indien gestart ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving, kan worden voortgezet.
• U wordt momenteel behandeld met medicijnen die een bekend risico met zich meebrengen van verlenging van het QT-interval of het induceren van torsades de pointes. Als de behandeling met dit medicijn kan worden stopgezet en de patiënt kan worden overgezet op een ander medicijn voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen, is dit acceptabel.
• Een chronische behandeling krijgen met steroïden of een ander immunosuppressivum. Merk op dat lokale toepassingen, inhalatiesprays, oogdruppels of lokale injecties zijn toegestaan.
• Consumptie van bekende CYP3A-remmers zoals Sevilla-sinaasappelen, grapefruit, pummelo's, exotische citrusvruchten, sint-janskruid, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba), dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto en ginseng.
• Wordt momenteel behandeld met medicatie waarvan bekend is dat het een matige of sterke remmer of inductor is van iso-enzym CYP3A. Als de behandeling met dit medicijn kan worden stopgezet en de patiënt kan worden overgezet op een ander medicijn voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen, is dit acceptabel. Houd er rekening mee dat gelijktijdige behandeling met een zwakke remmer van CYP3A is toegestaan.
• Neemt momenteel therapeutische doses warfarine-natrium of een ander Coumadin-derivaat anticoagulans.
• Zwanger en/of borstvoeding. De patiënt moet binnen 72 uur na aanvang van de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
• Bekende hiv-positiviteit.
• Inclusie van vrouwen en minderheden
• Omdat borstkanker vooral bij vrouwen voorkomt, komen mannen niet in aanmerking voor deze studie. Vrouwen en leden van alle rassen en etnische groepen komen in aanmerking voor deze proef.