Sikkerhets- og effektstudie for feltrettet behandling av aktinisk keratose (AK) med fotodynamisk terapi (PDT)

Aktiv komparator: BF-200 ALA gel

Fotodynamisk terapi med BF-RhodoLED i kombinasjon med BF-200 ALA.

Legemiddel: BF-200 ALA gel

BF-200 ALA ble påført over 1-2 felt på totalt ca. 20 cm², fikk tørke i ca. 10 minutter og dekket med okklusiv tape i 3 timer.

Andre navn:

• Ameluz

Fremgangsmåte: Fotodynamisk terapi med BF-RhodoLED

Etter rensing av lesjonene ble hele behandlingsfeltet(e) belyst ved hjelp av den nye smalspektrede BF-RhodoLED-lampen, en rød lyskilde (ca. 635 nm) utviklet av Biofrontera, inntil en total lysdose på 37 J/cm² (pr. behandlet felt) ble oppnådd.

Andre navn:

• PDT

Placebo komparator: Placebo til BF-200 ALA gel

Fotodynamisk terapi med BF-RhodoLED i kombinasjon med en nanoemulsjonsgelformulering som ligner på BF-200 ALA, men uten virkestoffet 5-aminolevulinsyre.

Fremgangsmåte: Fotodynamisk terapi med BF-RhodoLED

Etter rensing av lesjonene ble hele behandlingsfeltet(e) belyst ved hjelp av den nye smalspektrede BF-RhodoLED-lampen, en rød lyskilde (ca. 635 nm) utviklet av Biofrontera, inntil en total lysdose på 37 J/cm² (pr. behandlet felt) ble oppnådd.

Andre navn:

• PDT

Legemiddel: Placebo til BF-200 ALA gel

Referanseproduktet var en placebo (en nanoemulsjonsgelformulering som ligner på Investigational Medicinal Product (IMP), men uten den aktive ingrediensen). Placeboen ble pakket, tildelt hver pasient og administrert på samme måte som IMP.

Total pasientens fullstendige respons 12 uker etter siste fotodynamiske terapi (PDT)

Alle effektvariabler ble evaluert for FAS. Den primære effektvariabelen ble også analysert for PP-populasjonen. Alle undergruppeanalyser ble utført for FAS. Data for størrelse og grad av AK-lesjoner ble analysert ved å bruke den siste observasjonsfremføringsmetoden (LOCF), som påvirket evalueringen av responsratene.

På grunn av den lille mengden manglende data i studien, som ikke hadde noen relevant innvirkning på primærresultatene, ble det ikke utført sensitivitetsanalyser for manglende data.

Den primære effektvariabelen var den totale pasientens fullstendige respons 12 uker etter siste PDT. En samlet fullstendig responder ble definert som en pasient der alle behandlede aktinisk keratose (AK) lesjoner ble fjernet (Olsen-score på 0) etter siste PDT, dvs. etter PDT 1 eller etter PDT 2 hvis gjenbehandling ble utført.

Total pasientkomplett respons 12 uker etter siste PDT (PP)

Alle effektvariabler ble evaluert for FAS. Den primære effektvariabelen ble også analysert for PP-populasjonen. Alle undergruppeanalyser ble utført for FAS. Data for størrelse og grad av AK-lesjoner ble analysert ved å bruke den siste observasjonsfremføringsmetoden (LOCF), som påvirket evalueringen av responsratene.

På grunn av den lille mengden manglende data i studien, som ikke hadde noen relevant innvirkning på primærresultatene, ble det ikke utført sensitivitetsanalyser for manglende data.

Den primære effektvariabelen var den totale pasientens fullstendige respons 12 uker etter siste PDT. En samlet fullstendig responder ble definert som en pasient der alle behandlede AK-lesjoner ble fjernet (Olsen-skåre på 0) etter siste PDT, dvs. etter PDT 1 eller etter PDT 2 hvis re-behandling ble utført.

Pasient Histopatologisk bekreftet responsrate

For den sekundære bekreftende analysen ble flere overlegenhetshypoteser testet innenfor en forhåndsdefinert hierarkisk multippeltestingsprosedyre som beskrevet i Statistical Analysis Protocoll (SAP).

De viktigste sekundære effektivitetsvariablene ble testet strengt i en forhåndsdefinert rekkefølge for å sikre familiemessig feilrate (FWER), og testprosedyren måtte stoppes når den første ikke-signifikante testen ble oppnådd.

Resultatene av den bekreftende analysen presenteres i den rekkefølgen som er forhåndsdefinert av den bekreftende testprosedyren.

Vurderinger av pasientens histopatologiske bekreftede respons (HCR)-rater var basert på resultatene fra biopsien tatt 12 uker etter siste PDT fra en representativ AK-lesjon valgt ved screening. Hvis biopsiresultatet for en pasient avslørte en gjenværende AK, ble pasienten ansett som "ikke klarert" for analysen uavhengig av etterforskerens kliniske vurdering.

Pasientens fullstendige respons 12 uker etter PDT 1

Den andre nøkkelvariabelen for sekundær effekt i den hierarkiske testprosedyren var pasientens fullstendige respons (fullstendig clearance av alle behandlede AK-lesjoner) vurdert 12 uker etter PDT 1.

Lesjon komplett respons 12 uker etter siste PDT

Den tredje nøkkelvariabelen for sekundær effekt i den hierarkiske testprosedyren var lesjonskomplett respons (fullstendig fjernede individuelle AK-lesjoner) vurdert 12 uker etter siste PDT.

Pasientens delvise respons 12 uker etter siste PDT

Den fjerde nøkkelvariabelen for sekundær effekt i den hierarkiske testprosedyren var pasientens partielle respons (definert som fullstendig clearance av minst 75 % av behandlede AK-lesjoner) vurdert 12 uker etter siste PDT.

Endring av totalt lesjonsområde 12 uker etter siste PDT

Den femte nøkkelvariabelen for sekundær effekt i den hierarkiske testprosedyren var endringen fra baseline i det totale lesjonsområdet per pasient vurdert 12 uker etter siste PDT.

Samlet kosmetisk resultat 12 uker etter siste PDT for pasienter med sumscore ved baseline på 0 til 3

Studiepersonell vurderte og registrerte hudkvaliteten til de behandlede feltene ved baseline og ved slutten av studiebesøket, inkludert hudoverflate, hyperpigmentering, hypopigmentering, flekkete eller uregelmessig pigmentering, grad av arrdannelse og atrofi.

Ved visuell undersøkelse av de behandlede feltene, kodet etterforskeren intensiteten til hver hudparameter på en skala fra 0 til 3, hvor 0 = ingen, 1 = mild, 2 = moderat og 3 = alvorlig.

De kosmetiske utfallsevalueringene var basert på sumpoengsummen av hudkvalitetsvurderingen (summen av alle vurderinger for hver hudparameter) ved slutten av studiebesøket (besøk 4 eller besøk 6, hvis det ble trukket tilbake).

Resultatet ble beregnet ved å bruke en 5-punkts skala fra "veldig bra" (0) til "svekket" (4) basert på endringen i hudkvalitetsvurderingene sammenlignet med baseline (0 = 2 poeng forbedring; 1 = 1 poeng forbedring ; 2 = ingen endring; 3 = 1 poeng forverret; 4 = minst 2 poeng forverret).

Samlet kosmetisk resultat 12 uker etter siste PDT for pasienter med sumscore ved baseline på 1 til 3

Studiepersonell vurderte og registrerte hudkvaliteten til de behandlede feltene ved baseline og ved slutten av studiebesøket, inkludert hudoverflate, hyperpigmentering, hypopigmentering, flekkete eller uregelmessig pigmentering, grad av arrdannelse og atrofi.

Ved visuell undersøkelse av de behandlede feltene, kodet etterforskeren intensiteten til hver hudparameter på en skala fra 0 til 3, der 0 = ingen, 1 = mild, 2 = moderat og 3 = alvorlig.

De kosmetiske utfallsevalueringene var basert på sumpoengsummen av hudkvalitetsvurderingen (summen av alle vurderinger for hver hudparameter) ved slutten av studiebesøket (besøk 4 eller besøk 6, hvis det ble trukket tilbake).

Resultatet ble beregnet ved å bruke en 5-punkts skala fra "veldig bra" (0) til "svekket" (4) basert på endringen i hudkvalitetsvurderingene sammenlignet med baseline (0 = 2 poeng forbedring; 1 = 1 poeng forbedring ; 2 = ingen endring; 3 = 1 poeng forverret; 4 = minst 2 poeng forverret).

Pasientresidivfrekvens i oppfølging (kumulativ)

Kumulativt antall pasienter med fullstendig respons som viste tilbakefall 12 måneder etter siste behandling (PDT-1 eller PDT-2, hvis gjenbehandlet). En pasient med fullstendig respons ble ansett som residiverende dersom minst én baseline AK-lesjon kom tilbake under oppfølgingen (FU). Fullstendig respons ble oppnådd hvis alle behandlede lesjoner hos pasienten ble fjernet 12 uker etter siste behandling (PDT-1 eller PDT-2, hvis de ble behandlet på nytt). Lesjoner som viste tilbakefall ved 6 måneder (FU1) ble også definert som tilbakevendende ved 12 måneders oppfølging (FU2).

Frekvens for tilbakefall av lesjoner i oppfølging (kumulativ)

Kumulativ tilbakefallsrate ved oppfølging av baseline AK-lesjoner som ble fjernet 12 uker etter siste behandling (PDT-1 eller PDT-2, hvis gjenbehandlet) og gjentatt i løpet av 12 måneders oppfølging. Lesjoner som viste tilbakefall ved 6 måneder (FU1) ble også definert som tilbakevendende ved 12 måneders oppfølging (FU2).

Hudkvalitet i oppfølging (6 måneder)

Frekvens av endringer i hudkvalitet i oppfølging sammenlignet med baseline. Studiepersonell vurderte og registrerte hudkvaliteten til de behandlede feltene ved baseline og ved oppfølgingsbesøket (6 måneder), inkludert hudoverflate, hyperpigmentering, hypopigmentering, flekkete eller uregelmessige pigmentering, grad av arrdannelse og atrofi.

Ved visuell undersøkelse av de behandlede feltene, kodet etterforskeren intensiteten til hver hudparameter på en skala fra 0 til 3, hvor 0 = ingen, 1 = mild, 2 = moderat og 3 = alvorlig.

Hudkvalitet i oppfølging (12 måneder)

Frekvens av endringer i hudkvalitet i oppfølging sammenlignet med baseline. Studiepersonell vurderte og registrerte hudkvaliteten til de behandlede feltene ved baseline og ved oppfølgingsbesøket (12 måneder), inkludert hudoverflate, hyperpigmentering, hypopigmentering, flekkete eller uregelmessige pigmentering, grad av arrdannelse og atrofi.

Ved visuell undersøkelse av de behandlede feltene, kodet etterforskeren intensiteten til hver hudparameter på en skala fra 0 til 3, hvor 0 = ingen, 1 = mild, 2 = moderat og 3 = alvorlig.

Pasienters tilfredshet ved oppfølging (6 måneder)

Pasientenes tilfredshet med det totale kosmetiske resultatet ble vurdert ved 6-måneders oppfølgingsbesøk ved hjelp av en 5-punkts skala, der 0=svært bra, 1=bra, 2=tilfredsstillende, 3=utilfredsstillende og 4=svekket. Den laveste vurderingen er det beste resultatet, den høyeste vurderingen er det dårligste resultatet.

Pasienters tilfredshet i oppfølging (12 måneder)

Pasientenes tilfredshet med det totale kosmetiske resultatet ble vurdert ved 12-måneders oppfølgingsbesøk ved hjelp av en 5-punkts skala, der 0=svært bra, 1=bra, 2=tilfredsstillende, 3=utilfredsstillende og 4=svekket. Den laveste vurderingen er det beste resultatet, den høyeste vurderingen er det dårligste resultatet.