Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie zur feldgerichteten Behandlung von aktinischer Keratose (AK) mit photodynamischer Therapie (PDT)

Aktiver Komparator: BF-200 ALA-Gel

Photodynamische Therapie mit BF-RhodoLED in Kombination mit BF-200 ALA.

Arzneimittel: BF-200 ALA-Gel

BF-200 ALA wurde auf 1-2 Felder von insgesamt etwa 20 cm² aufgetragen, etwa 10 Minuten lang trocknen gelassen und 3 Stunden lang mit okklusivem Klebebandmaterial abgedeckt.

Andere Namen:

• Ameluz

Verfahren: Photodynamische Therapie mit BF-RhodoLED

Nach der Reinigung der Läsionen wurden die gesamten Behandlungsfelder mit der neuartigen BF-RhodoLED-Lampe mit schmalem Spektrum, einer von Biofrontera entwickelten Rotlicht-Beleuchtungsquelle (ca. 635 nm), beleuchtet, bis eine Gesamtlichtdosis von 37 J/cm² (per) erreicht wurde behandeltes Feld) erreicht wurde.

Andere Namen:

• PDT

Placebo-Komparator: Placebo zu BF-200 ALA-Gel

Photodynamische Therapie mit BF-RhodoLED in Kombination mit einer Nanoemulsionsgelformulierung ähnlich BF-200 ALA, jedoch ohne den Wirkstoff 5-Aminolävulinsäure.

Verfahren: Photodynamische Therapie mit BF-RhodoLED

Nach der Reinigung der Läsionen wurden die gesamten Behandlungsfelder mit der neuartigen BF-RhodoLED-Lampe mit schmalem Spektrum, einer von Biofrontera entwickelten Rotlicht-Beleuchtungsquelle (ca. 635 nm), beleuchtet, bis eine Gesamtlichtdosis von 37 J/cm² (per) erreicht wurde behandeltes Feld) erreicht wurde.

Andere Namen:

• PDT

Arzneimittel: Placebo zu BF-200 ALA-Gel

Das Referenzprodukt war ein Placebo (eine Nanoemulsionsgelformulierung ähnlich dem Investigational Medicinal Product (IMP), jedoch ohne den Wirkstoff). Das Placebo wurde verpackt, jedem Patienten zugewiesen und auf die gleiche Weise wie das IMP verabreicht.

Gesamtremission des Patienten 12 Wochen nach der letzten photodynamischen Therapie (PDT)

Alle Wirksamkeitsvariablen wurden für das FAS ausgewertet. Die primäre Wirksamkeitsvariable wurde auch für die PP-Population analysiert. Alle Subgruppenanalysen wurden für das FAS durchgeführt. Daten zu Größe und Grad der AK-Läsionen wurden mithilfe des LOCF-Ansatzes (Last Observation Carry Forward) analysiert, was sich auf die Bewertung der Rücklaufquoten auswirkte.

Aufgrund der geringen Menge fehlender Daten in der Studie, die keinen relevanten Einfluss auf die Primärergebnisse hatten, wurden keine Sensitivitätsanalysen für fehlende Daten durchgeführt.

Die primäre Wirksamkeitsvariable war das vollständige Ansprechen des Patienten 12 Wochen nach der letzten PDT. Ein vollständiges Ansprechen wurde als ein Patient definiert, bei dem alle behandelten aktinischen Keratose (AK)-Läsionen nach der letzten PDT, d. h. nach PDT 1 oder nach PDT 2, wenn eine erneute Behandlung durchgeführt wurde, abgeheilt waren (Olsen-Score von 0).

Gesamtremission des Patienten 12 Wochen nach der letzten PDT (PP)

Alle Wirksamkeitsvariablen wurden für das FAS ausgewertet. Die primäre Wirksamkeitsvariable wurde auch für die PP-Population analysiert. Alle Subgruppenanalysen wurden für das FAS durchgeführt. Daten zu Größe und Grad der AK-Läsionen wurden mithilfe des LOCF-Ansatzes (Last Observation Carry Forward) analysiert, was sich auf die Bewertung der Rücklaufquoten auswirkte.

Aufgrund der geringen Menge fehlender Daten in der Studie, die keinen relevanten Einfluss auf die Primärergebnisse hatten, wurden keine Sensitivitätsanalysen für fehlende Daten durchgeführt.

Die primäre Wirksamkeitsvariable war das vollständige Ansprechen des Patienten 12 Wochen nach der letzten PDT. Ein vollständiges Ansprechen wurde als ein Patient definiert, bei dem nach der letzten PDT, d. h. nach PDT 1 oder nach PDT 2, wenn eine erneute Behandlung durchgeführt wurde, alle behandelten AK-Läsionen verschwunden waren (Olsen-Score 0).

Histopathologisch bestätigte Ansprechrate des Patienten

Für die sekundäre Bestätigungsanalyse wurden mehrere Überlegenheitshypothesen im Rahmen eines vordefinierten hierarchischen Mehrfachtestverfahrens getestet, wie im Statistical Analysis Protocoll (SAP) beschrieben.

Die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsvariablen wurden streng in einer vordefinierten Reihenfolge getestet, um die familienbezogene Fehlerrate (FWER) sicherzustellen, und das Testverfahren musste abgebrochen werden, sobald der erste nicht signifikante Test erhalten wurde.

Die Ergebnisse der Bestätigungsanalyse werden in der durch das Bestätigungstestverfahren vordefinierten Reihenfolge angezeigt.

Die Beurteilung der histopathologisch bestätigten Ansprechraten (HCR) des Patienten basierte auf den Ergebnissen der Biopsie, die 12 Wochen nach der letzten PDT aus einer repräsentativen AK-Läsion, die beim Screening ausgewählt wurde, entnommen wurde. Wenn das Biopsieergebnis für einen Patienten eine verbleibende AK ergab, galt der Patient unabhängig von der klinischen Beurteilung des Prüfers als „nicht freigegeben“ für die Analyse.

Vollständiges Ansprechen des Patienten 12 Wochen nach PDT 1

Die zweite wichtige sekundäre Wirksamkeitsvariable im hierarchischen Testverfahren war das vollständige Ansprechen des Patienten (vollständige Beseitigung aller behandelten AK-Läsionen), das 12 Wochen nach PDT 1 beurteilt wurde.

Vollständige Reaktion der Läsion 12 Wochen nach der letzten PDT

Die dritte wichtige sekundäre Wirksamkeitsvariable im hierarchischen Testverfahren war die vollständige Reaktion der Läsion (vollständig abgeheilte einzelne AK-Läsionen), die 12 Wochen nach der letzten PDT bewertet wurde.

Teilweise Reaktion des Patienten 12 Wochen nach der letzten PDT

Die vierte wichtige sekundäre Wirksamkeitsvariable im hierarchischen Testverfahren war das partielle Ansprechen des Patienten (definiert als vollständige Heilung von mindestens 75 % der behandelten AK-Läsionen), das 12 Wochen nach der letzten PDT beurteilt wurde.

Änderung der gesamten Läsionsfläche 12 Wochen nach der letzten PDT

Die fünfte wichtige sekundäre Wirksamkeitsvariable im hierarchischen Testverfahren war die Veränderung der gesamten Läsionsfläche pro Patient gegenüber dem Ausgangswert, die 12 Wochen nach der letzten PDT beurteilt wurde.

Kosmetisches Gesamtergebnis 12 Wochen nach der letzten PDT für Patienten mit einem Gesamtscore zu Studienbeginn von 0 bis 3

Das Studienpersonal beurteilte und protokollierte die Hautqualität der behandelten Felder zu Studienbeginn und am Ende der Studie, einschließlich Hautoberfläche, Hyperpigmentierung, Hypopigmentierung, fleckige oder unregelmäßige Pigmentierung, Grad der Narbenbildung und Atrophie.

Bei der visuellen Untersuchung der behandelten Felder kodierte der Untersucher die Intensität jedes Hautparameters auf einer Skala von 0 bis 3, wobei 0 = keine, 1 = leicht, 2 = mäßig und 3 = schwer.

Die Bewertungen der kosmetischen Ergebnisse basierten auf der Summenbewertung der Hautqualitätsbeurteilung (Summe aller Bewertungen für jeden Hautparameter) beim Besuch am Ende der Studie (Besuch 4 oder Besuch 6, falls wiederholt).

Das Ergebnis wurde anhand einer 5-Punkte-Skala von „sehr gut“ (0) bis „beeinträchtigt“ (4) berechnet, basierend auf der Veränderung der Hautqualitätsbewertungen im Vergleich zum Ausgangswert (0 = 2 Punkte Verbesserung; 1 = 1 Punkt Verbesserung). ; 2 = keine Veränderung; 3 = 1 Punkt verschlechtert; 4 = mindestens 2 Punkte verschlechtert).

Kosmetisches Gesamtergebnis 12 Wochen nach der letzten PDT für Patienten mit einem Gesamtscore zu Studienbeginn von 1 bis 3

Das Studienpersonal beurteilte und protokollierte die Hautqualität der behandelten Felder zu Studienbeginn und am Ende der Studie, einschließlich Hautoberfläche, Hyperpigmentierung, Hypopigmentierung, fleckige oder unregelmäßige Pigmentierung, Grad der Narbenbildung und Atrophie.

Bei der visuellen Untersuchung der behandelten Felder kodierte der Untersucher die Intensität jedes Hautparameters auf einer Skala von 0 bis 3, wobei 0 = keine, 1 = leicht, 2 = mäßig und 3 = schwer.

Die Bewertungen der kosmetischen Ergebnisse basierten auf der Summenbewertung der Hautqualitätsbeurteilung (Summe aller Bewertungen für jeden Hautparameter) beim Besuch am Ende der Studie (Besuch 4 oder Besuch 6, falls wiederholt).

Das Ergebnis wurde anhand einer 5-Punkte-Skala von „sehr gut“ (0) bis „beeinträchtigt“ (4) berechnet, basierend auf der Veränderung der Hautqualitätsbewertungen im Vergleich zum Ausgangswert (0 = 2 Punkte Verbesserung; 1 = 1 Punkt Verbesserung). ; 2 = keine Veränderung; 3 = 1 Punkt verschlechtert; 4 = mindestens 2 Punkte verschlechtert).

Patientenrezidivrate im Follow-up (kumulativ)

Kumulative Anzahl von Patienten mit vollständigem Ansprechen, die 12 Monate nach der letzten Behandlung (PDT-1 oder PDT-2, falls erneut behandelt) Rezidive zeigten. Ein Patient mit vollständigem Ansprechen wurde als wiederkehrend angesehen, wenn während der Nachuntersuchung (FU) mindestens eine Baseline-AK-Läsion erneut auftrat. Ein vollständiges Ansprechen wurde erreicht, wenn alle behandelten Läsionen des Patienten 12 Wochen nach der letzten Behandlung (PDT-1 oder PDT-2, falls erneut behandelt) beseitigt waren. Läsionen, die nach 6 Monaten erneut auftraten (FU1), wurden auch als nach 12 Monaten wiederkehrend definiert (FU2).

Läsionsrezidivrate im Follow-up (kumulativ)

Kumulative Rezidivrate bei der Nachbeobachtung von Baseline-AK-Läsionen, die 12 Wochen nach der letzten Behandlung (PDT-1 oder PDT-2, falls erneut behandelt) abgeklungen waren und während der 12-monatigen Nachbeobachtung erneut auftraten. Läsionen, die nach 6 Monaten erneut auftraten (FU1), wurden auch als nach 12 Monaten wiederkehrend definiert (FU2).

Hautqualität im Follow-up (6 Monate)

Häufigkeit von Veränderungen der Hautqualität im Follow-up im Vergleich zum Ausgangswert. Das Studienpersonal beurteilte und zeichnete die Hautqualität der behandelten Felder zu Studienbeginn und bei der Nachuntersuchung (6 Monate) auf, einschließlich Hautoberfläche, Hyperpigmentierung, Hypopigmentierung, fleckige oder unregelmäßige Pigmentierung, Grad der Narbenbildung und Atrophie.

Bei der visuellen Untersuchung der behandelten Felder kodierte der Prüfer die Intensität jedes Hautparameters auf einer Skala von 0 bis 3, wobei 0 = keine, 1 = leicht, 2 = mäßig und 3 = schwer.

Hautqualität im Follow-up (12 Monate)

Häufigkeit von Veränderungen der Hautqualität im Follow-up im Vergleich zum Ausgangswert. Das Studienpersonal beurteilte und zeichnete die Hautqualität der behandelten Felder zu Studienbeginn und bei der Nachuntersuchung (12 Monate) auf, einschließlich Hautoberfläche, Hyperpigmentierung, Hypopigmentierung, fleckige oder unregelmäßige Pigmentierung, Grad der Narbenbildung und Atrophie.

Bei der visuellen Untersuchung der behandelten Felder kodierte der Prüfer die Intensität jedes Hautparameters auf einer Skala von 0 bis 3, wobei 0 = keine, 1 = leicht, 2 = mäßig und 3 = schwer.

Patientenzufriedenheit im Follow-up (6 Monate)

Die Zufriedenheit der Patienten mit dem gesamten kosmetischen Ergebnis wurde bei der Nachuntersuchung nach 6 Monaten anhand einer 5-Punkte-Skala bewertet, wobei 0 = sehr gut, 1 = gut, 2 = zufriedenstellend, 3 = unbefriedigend und 4 = beeinträchtigt war. Die niedrigste Bewertung ist das beste Ergebnis, die höchste Bewertung das schlechteste Ergebnis.

Patientenzufriedenheit im Follow-up (12 Monate)

Die Zufriedenheit der Patienten mit dem gesamten kosmetischen Ergebnis wurde bei der Nachuntersuchung nach 12 Monaten anhand einer 5-Punkte-Skala bewertet, wobei 0 = sehr gut, 1 = gut, 2 = zufriedenstellend, 3 = unbefriedigend und 4 = beeinträchtigt war. Die niedrigste Bewertung ist das beste Ergebnis, die höchste Bewertung das schlechteste Ergebnis.