Säkerhets- och effektivitetsstudie för fältriktad behandling av aktinisk keratos (AK) med fotodynamisk terapi (PDT)

Aktiv komparator: BF-200 ALA gel

Fotodynamisk terapi med BF-RhodoLED i kombination med BF-200 ALA.

Läkemedel: BF-200 ALA gel

BF-200 ALA applicerades över 1-2 fält på totalt cirka 20 cm², fick torka i cirka 10 minuter och täcktes med ocklusivt tejpmaterial i 3 timmar.

Andra namn:

• Ameluz

Procedur: Fotodynamisk terapi med BF-RhodoLED

Efter rengöring av lesionerna belystes hela behandlingsfältet/-fälten med den nya smalspektrum BF-RhodoLED-lampan, en belysningskälla för rött ljus (cirka 635 nm) utvecklad av Biofrontera, tills en total ljusdos på 37 J/cm² (per behandlat fält) uppnåddes.

Andra namn:

• PDT

Placebo-jämförare: Placebo till BF-200 ALA gel

Fotodynamisk terapi med BF-RhodoLED i kombination med en nanoemulsionsgelformulering liknande BF-200 ALA, men utan den aktiva ingrediensen 5-aminolevulinsyra.

Procedur: Fotodynamisk terapi med BF-RhodoLED

Efter rengöring av lesionerna belystes hela behandlingsfältet/-fälten med den nya smalspektrum BF-RhodoLED-lampan, en belysningskälla för rött ljus (cirka 635 nm) utvecklad av Biofrontera, tills en total ljusdos på 37 J/cm² (per behandlat fält) uppnåddes.

Andra namn:

• PDT

Läkemedel: Placebo till BF-200 ALA gel

Referensprodukten var en placebo (en nanoemulsionsgelformulering som liknar Investigational Medicinal Product (IMP), men utan den aktiva ingrediensen). Placebo förpackades, tilldelades varje patient och administrerades på samma sätt som IMP.

Totalt patientens fullständiga svar 12 veckor efter den senaste fotodynamiska terapin (PDT)

Alla effektvariabler utvärderades för FAS. Den primära effektvariabeln analyserades också för PP-populationen. Alla undergruppsanalyser utfördes för FAS. Data för storlek och grad av AK-lesioner analyserades med den senaste observationsmetoden (LOCF), vilket påverkade utvärderingen av svarsfrekvensen.

På grund av den lilla mängden saknade data i studien, som inte hade någon relevant inverkan på primära resultat, gjordes inte känslighetsanalyser för saknade data.

Den primära effektvariabeln var det totala patientsvaret 12 veckor efter den sista PDT. En total responder definierades som en patient i vilken alla behandlade aktinisk keratos (AK) lesioner rensades (Olsen-poäng på 0) efter den sista PDT, dvs efter PDT 1 eller efter PDT 2 om återbehandling utfördes.

Totalt patientens fullständiga svar 12 veckor efter den senaste PDT (PP)

Alla effektvariabler utvärderades för FAS. Den primära effektvariabeln analyserades också för PP-populationen. Alla undergruppsanalyser utfördes för FAS. Data för storlek och grad av AK-lesioner analyserades med den senaste observationsmetoden (LOCF), vilket påverkade utvärderingen av svarsfrekvensen.

På grund av den lilla mängden saknade data i studien, som inte hade någon relevant inverkan på primära resultat, gjordes inte känslighetsanalyser för saknade data.

Den primära effektvariabeln var det totala patientsvaret 12 veckor efter den sista PDT. En total responder definierades som en patient i vilken alla behandlade AK-lesioner rensades (Olsen-poäng på 0) efter den sista PDT, dvs efter PDT 1 eller efter PDT 2 om återbehandling utfördes.

Patient histopatologiskt bekräftad svarsfrekvens

För den sekundära bekräftande analysen testades flera överlägsenhetshypoteser inom en fördefinierad hierarkisk multipeltestningsprocedur som beskrivs i Statistical Analysis Protocoll (SAP).

De viktigaste sekundära effektivitetsvariablerna testades strikt i en fördefinierad ordning för att säkerställa den familjemässiga felfrekvensen (FWER) och testproceduren måste avbrytas när det första icke-signifikanta testet erhölls.

Resultaten av den bekräftande analysen presenteras i den ordning som är fördefinierad av den bekräftande testproceduren.

Bedömningar av patientens histopatologiska bekräftade respons (HCR)-frekvenser baserades på resultaten från biopsi som togs 12 veckor efter den sista PDT från en representativ AK-lesion som valts vid screening. Om biopsiresultatet för en patient avslöjade en kvarvarande AK, ansågs patienten vara "ej godkänd" för analysen oberoende av utredarens kliniska bedömning.

Patient fullständigt svar 12 veckor efter PDT 1

Den andra nyckelvariabeln för sekundär effekt i den hierarkiska testproceduren var patientens fullständiga respons (fullständig rensning av alla behandlade AK-lesioner) bedömd 12 veckor efter PDT 1.

Fullständig respons 12 veckor efter senaste PDT

Den tredje nyckelvariabeln för sekundär effektivitet i den hierarkiska testproceduren var lesionens fullständiga respons (helt rensade individuella AK-lesioner) bedömd 12 veckor efter senaste PDT.

Patient partiell respons 12 veckor efter senaste PDT

Den fjärde nyckelvariabeln för sekundär effektivitet i den hierarkiska testproceduren var patientens partiella respons (definierad som fullständigt eliminering av minst 75 % av behandlade AK-lesioner) bedömd 12 veckor efter senaste PDT.

Förändring av total lesionsarea 12 veckor efter senaste PDT

Den femte nyckelvariabeln för sekundär effektivitet i den hierarkiska testproceduren var förändringen från baslinjen i den totala lesionsarean per patient bedömd 12 veckor efter senaste PDT.

Totalt kosmetiskt resultat 12 veckor efter senaste PDT för patienter med summapoäng vid baslinjen på 0 till 3

Studiepersonalen utvärderade och registrerade hudkvaliteten för det/de behandlade fälten vid baslinjen och vid studiens slutbesök inklusive hudyta, hyperpigmentering, hypopigmentering, fläckig eller oregelbunden pigmentering, grad av ärrbildning och atrofi.

Vid visuell undersökning av det eller de behandlade fälten kodade utredaren intensiteten för varje hudparameter på en skala från 0 till 3, där 0 = ingen, 1 = mild, 2 = måttlig och 3 = svår.

De kosmetiska resultatutvärderingarna baserades på summapoängen för hudkvalitetsbedömningen (summan av alla betyg för varje hudparameter) vid studiens slutbesök (besök 4 eller besök 6, om det återtogs).

Resultatet beräknades med en 5-gradig skala från "mycket bra" (0) till "nedsatt" (4) baserat på förändringen av hudkvalitetsbedömningarna jämfört med baslinjen (0 = 2 poängs förbättring; 1 = 1 poängs förbättring ; 2 = ingen förändring; 3 = 1 poäng försämrad; 4 = minst 2 poäng försämrad).

Totalt kosmetiskt resultat 12 veckor efter senaste PDT för patienter med summapoäng vid baslinjen på 1 till 3

Studiepersonalen utvärderade och registrerade hudkvaliteten för det/de behandlade fälten vid baslinjen och vid studiens slutbesök inklusive hudyta, hyperpigmentering, hypopigmentering, fläckig eller oregelbunden pigmentering, grad av ärrbildning och atrofi.

Vid visuell undersökning av det eller de behandlade fälten kodade utredaren intensiteten för varje hudparameter på en skala från 0 till 3, där 0 = ingen, 1 = mild, 2 = måttlig och 3 = svår.

De kosmetiska resultatutvärderingarna baserades på summapoängen för hudkvalitetsbedömningen (summan av alla betyg för varje hudparameter) vid studiens slutbesök (besök 4 eller besök 6, om det återtogs).

Resultatet beräknades med en 5-gradig skala från "mycket bra" (0) till "nedsatt" (4) baserat på förändringen av hudkvalitetsbedömningarna jämfört med baslinjen (0 = 2 poängs förbättring; 1 = 1 poängs förbättring ; 2 = ingen förändring; 3 = 1 poäng försämrad; 4 = minst 2 poäng försämrad).

Patientåterfallsfrekvens vid uppföljning (kumulativ)

Kumulativt antal patienter med fullständigt svar som visade återfall 12 månader efter senaste behandling (PDT-1 eller PDT-2, om återbehandlad). En patient med fullständigt svar ansågs vara återkommande om minst en AK-skada vid baslinjen återkom under uppföljningen (FU). Fullständigt svar uppnåddes om alla behandlade lesioner hos patienten rensades 12 veckor efter den sista behandlingen (PDT-1 eller PDT-2, om de återbehandlades). Lesioner som visade återfall vid 6 månader (FU1) definierades också som återkommande vid 12 månaders uppföljning (FU2).

Frekvens för återfall av skada vid uppföljning (kumulativ)

Kumulativ återfallsfrekvens vid uppföljning av AK-lesioner vid baslinje som försvann 12 veckor efter den senaste behandlingen (PDT-1 eller PDT-2, om återbehandlad) och återkom under 12 månaders uppföljning. Lesioner som visade återfall vid 6 månader (FU1) definierades också som återkommande vid 12 månaders uppföljning (FU2).

Hudkvalitet vid uppföljning (6 månader)

Frekvens av förändringar i hudkvaliteten vid uppföljning jämfört med baslinjen. Studiepersonalen utvärderade och registrerade hudkvaliteten för det/de behandlade fälten vid baslinjen och vid uppföljningsbesöket (6 månader) inklusive hudyta, hyperpigmentering, hypopigmentering, fläckig eller oregelbunden pigmentering, grad av ärrbildning och atrofi.

Vid visuell undersökning av det eller de behandlade fälten kodade utredaren intensiteten för varje hudparameter på en skala från 0 till 3, där 0 = ingen, 1 = mild, 2 = måttlig och 3 = svår.

Hudkvalitet vid uppföljning (12 månader)

Frekvens av förändringar i hudkvaliteten vid uppföljning jämfört med baslinjen. Studiepersonalen utvärderade och registrerade hudkvaliteten för det/de behandlade fälten vid baslinjen och vid uppföljningsbesöket (12 månader) inklusive hudyta, hyperpigmentering, hypopigmentering, fläckig eller oregelbunden pigmentering, grad av ärrbildning och atrofi.

Vid visuell undersökning av det eller de behandlade fälten kodade utredaren intensiteten för varje hudparameter på en skala från 0 till 3, där 0 = ingen, 1 = mild, 2 = måttlig och 3 = svår.

Patienternas tillfredsställelse vid uppföljning (6 månader)

Patienternas tillfredsställelse av det totala kosmetiska resultatet bedömdes vid 6 månaders uppföljningsbesök med hjälp av en 5-gradig skala, där 0 = mycket bra, 1 = bra, 2 = tillfredsställande, 3 = otillfredsställande och 4 = nedsatt. Det lägsta betyget är det bästa resultatet, det högsta betyget är det sämsta resultatet.

Patienternas tillfredsställelse vid uppföljning (12 månader)

Patienternas tillfredsställelse av det totala kosmetiska resultatet bedömdes vid 12 månaders uppföljningsbesök med hjälp av en 5-gradig skala, där 0 = mycket bra, 1 = bra, 2 = tillfredsställande, 3 = otillfredsställande och 4 = nedsatt. Det lägsta betyget är det bästa resultatet, det högsta betyget är det sämsta resultatet.