Onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid voor de veldgerichte behandeling van actinische keratose (AK) met fotodynamische therapie (PDT)

Actieve vergelijker: BF-200 ALA-gel

Fotodynamische therapie met BF-RhodoLED in combinatie met BF-200 ALA.

Geneesmiddel: BF-200 ALA-gel

BF-200 ALA werd aangebracht op 1-2 velden van in totaal ongeveer 20 cm², ongeveer 10 minuten laten drogen en 3 uur afgedekt met occlusieve tape.

Andere namen:

• Ameluz

Procedure: Fotodynamische therapie met BF-RhodoLED

Na het reinigen van de laesies werden het/de gehele behandelveld(en) verlicht met behulp van de nieuwe smalspectrum BF-RhodoLED-lamp, een door Biofrontera ontwikkelde rode lichtbron (ongeveer 635 nm) tot een totale lichtdosis van 37 J/cm² (per behandeld veld) werd bereikt.

Andere namen:

• PDT

Placebo-vergelijker: Placebo naar BF-200 ALA-gel

Fotodynamische therapie met BF-RhodoLED in combinatie met een nano-emulsiegelformulering vergelijkbaar met BF-200 ALA, maar zonder de werkzame stof 5-aminolevulinezuur.

Procedure: Fotodynamische therapie met BF-RhodoLED

Na het reinigen van de laesies werden het/de gehele behandelveld(en) verlicht met behulp van de nieuwe smalspectrum BF-RhodoLED-lamp, een door Biofrontera ontwikkelde rode lichtbron (ongeveer 635 nm) tot een totale lichtdosis van 37 J/cm² (per behandeld veld) werd bereikt.

Andere namen:

• PDT

Geneesmiddel: Placebo naar BF-200 ALA-gel

Het referentieproduct was een placebo (een nano-emulsiegelformulering vergelijkbaar met het Investigational Medicinal Product (IMP), maar zonder de werkzame stof). De placebo werd verpakt, aan elke patiënt toegewezen en op dezelfde manier toegediend als de IMP.

Totale volledige respons van de patiënt 12 weken na de laatste fotodynamische therapie (PDT)

Alle werkzaamheidsvariabelen werden geëvalueerd voor de FAS. De primaire werkzaamheidsvariabele werd ook geanalyseerd voor de PP-populatie. Alle subgroepanalyses zijn uitgevoerd voor de FAS. Gegevens voor de grootte en graad van AK-laesies werden geanalyseerd met behulp van de laatste observatie overgedragen (LOCF)-benadering, die de evaluatie van responspercentages beïnvloedde.

Vanwege de kleine hoeveelheid ontbrekende gegevens in het onderzoek, die geen relevante invloed hadden op de primaire resultaten, werden er geen gevoeligheidsanalyses voor ontbrekende gegevens uitgevoerd.

De primaire werkzaamheidsvariabele was de totale volledige respons van de patiënt 12 weken na de laatste PDT. Een algehele complete responder werd gedefinieerd als een patiënt bij wie alle behandelde laesies van actinische keratose (AK) verdwenen waren (Olsen-score van 0) na de laatste PDT, d.w.z. na PDT 1 of na PDT 2 als herbehandeling werd uitgevoerd.

Algehele volledige patiëntrespons 12 weken na de laatste PDT (PP)

Alle werkzaamheidsvariabelen werden geëvalueerd voor de FAS. De primaire werkzaamheidsvariabele werd ook geanalyseerd voor de PP-populatie. Alle subgroepanalyses zijn uitgevoerd voor de FAS. Gegevens voor de grootte en graad van AK-laesies werden geanalyseerd met behulp van de laatste observatie overgedragen (LOCF)-benadering, die de evaluatie van responspercentages beïnvloedde.

Vanwege de kleine hoeveelheid ontbrekende gegevens in het onderzoek, die geen relevante invloed hadden op de primaire resultaten, werden er geen gevoeligheidsanalyses voor ontbrekende gegevens uitgevoerd.

De primaire werkzaamheidsvariabele was de totale volledige respons van de patiënt 12 weken na de laatste PDT. Een algehele complete responder werd gedefinieerd als een patiënt bij wie alle behandelde AK-laesies verdwenen waren (Olsen-score van 0) na de laatste PDT, d.w.z. na PDT 1 of na PDT 2 als herbehandeling werd uitgevoerd.

Patiënt histopathologisch bevestigd responspercentage

Voor de secundaire bevestigende analyse werden verschillende superioriteitshypothesen getest binnen een vooraf gedefinieerde hiërarchische meervoudige testprocedure zoals beschreven in het Statistical Analysis Protocol (SAP).

De belangrijkste secundaire werkzaamheidsvariabelen werden strikt in een vooraf gedefinieerde volgorde getest om de family-wise error rate (FWER) te garanderen en de testprocedure moest worden stopgezet zodra de eerste niet-significante test was verkregen.

De resultaten van de bevestigende analyse worden gepresenteerd in de volgorde die vooraf is bepaald door de bevestigende testprocedure.

Beoordeling van de histopathologisch bevestigde respons (HCR) van de patiënt was gebaseerd op de resultaten van de biopsie die 12 weken na de laatste PDT werd genomen van een representatieve AK-laesie die bij de screening was geselecteerd. Als het biopsieresultaat van een patiënt een resterende AK onthulde, werd de patiënt beschouwd als "niet goedgekeurd" voor de analyse, ongeacht de klinische beoordeling van de onderzoeker.

Volledige respons patiënt 12 weken na PDT 1

De tweede belangrijke secundaire werkzaamheidsvariabele in de hiërarchische testprocedure was de volledige respons van de patiënt (volledig verdwijnen van alle behandelde AK-laesies), beoordeeld 12 weken na PDT 1.

Laesie Volledige respons 12 weken na laatste PDT

De derde belangrijke secundaire werkzaamheidsvariabele in de hiërarchische testprocedure was de volledige respons op de laesie (volledig verdwenen individuele AK-laesies), beoordeeld 12 weken na de laatste PDT.

Gedeeltelijke respons van patiënt 12 weken na laatste PDT

De vierde belangrijke secundaire werkzaamheidsvariabele in de hiërarchische testprocedure was de partiële respons van de patiënt (gedefinieerd als volledige klaring van ten minste 75% van de behandelde AK-laesies), beoordeeld 12 weken na de laatste PDT.

Verandering van het totale laesiegebied 12 weken na de laatste PDT

De vijfde belangrijkste secundaire werkzaamheidsvariabele in de hiërarchische testprocedure was de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het totale laesiegebied per patiënt beoordeeld 12 weken na de laatste PDT.

Algemeen cosmetisch resultaat 12 weken na de laatste PDT voor patiënten met somscore bij baseline van 0 tot 3

Onderzoekspersoneel beoordeelde en registreerde de huidkwaliteit van het (de) behandelde veld(en) bij baseline en aan het eind van het onderzoek, inclusief huidoppervlak, hyperpigmentatie, hypopigmentatie, gevlekte of onregelmatige pigmentatie, mate van littekenvorming en atrofie.

Bij visueel onderzoek van het (de) behandelde veld(en) codeerde de onderzoeker de intensiteit van elke huidparameter op een schaal van 0 tot 3, waarbij 0 = geen, 1 = licht, 2 = matig en 3 = ernstig.

De evaluaties van het cosmetisch resultaat waren gebaseerd op de somscore van de beoordeling van de huidkwaliteit (som van alle beoordelingen voor elke huidparameter) aan het einde van het studiebezoek (bezoek 4 of bezoek 6, indien teruggetrokken).

Het resultaat werd berekend met behulp van een 5-puntsschaal variërend van "zeer goed" (0) tot "slecht" (4) op basis van de verandering van de beoordelingen van de huidkwaliteit in vergelijking met de uitgangswaarde (0 = 2 punten verbetering; 1 = 1 punt verbetering ; 2 = geen verandering; 3 = 1 punt verslechterd; 4 = minstens 2 punten verslechterd).

Algemeen cosmetisch resultaat 12 weken na de laatste PDT voor patiënten met somscore bij baseline van 1 tot 3

Onderzoekspersoneel beoordeelde en registreerde de huidkwaliteit van het (de) behandelde veld(en) bij baseline en aan het eind van het onderzoek, inclusief huidoppervlak, hyperpigmentatie, hypopigmentatie, gevlekte of onregelmatige pigmentatie, mate van littekenvorming en atrofie.

Bij visueel onderzoek van het (de) behandelde veld(en) codeerde de onderzoeker de intensiteit van elke huidparameter op een schaal van 0 tot 3, waarbij 0 = geen, 1 = licht, 2 = matig en 3 = ernstig.

De evaluaties van het cosmetisch resultaat waren gebaseerd op de somscore van de beoordeling van de huidkwaliteit (som van alle beoordelingen voor elke huidparameter) aan het einde van het studiebezoek (bezoek 4 of bezoek 6, indien teruggetrokken).

Het resultaat werd berekend met behulp van een 5-puntsschaal variërend van "zeer goed" (0) tot "slecht" (4) op basis van de verandering van de beoordelingen van de huidkwaliteit in vergelijking met de uitgangswaarde (0 = 2 punten verbetering; 1 = 1 punt verbetering ; 2 = geen verandering; 3 = 1 punt verslechterd; 4 = minstens 2 punten verslechterd).

Patiëntherhalingspercentage tijdens follow-up (cumulatief)

Cumulatief aantal patiënten met volledige respons die recidieven vertoonden 12 maanden na de laatste behandeling (PDT-1 of PDT-2, indien opnieuw behandeld). Een patiënt met volledige respons werd als recidiverend beschouwd als ten minste één baseline AK-laesie terugkeerde tijdens de follow-up (FU). Volledige respons werd bereikt als alle behandelde laesies van de patiënt 12 weken na de laatste behandeling verdwenen waren (PDT-1 of PDT-2, indien opnieuw behandeld). Laesies die recidief vertoonden na 6 maanden (FU1) werden ook gedefinieerd als recidief na 12 maanden follow-up (FU2).

Herhalingspercentage laesie in follow-up (cumulatief)

Cumulatief recidiefpercentage bij follow-up van baseline AK-laesies die 12 weken na de laatste behandeling verdwenen waren (PDT-1 of PDT-2, indien opnieuw behandeld) en terugkeerden tijdens follow-up van 12 maanden. Laesies die recidief vertoonden na 6 maanden (FU1) werden ook gedefinieerd als recidief na 12 maanden follow-up (FU2).

Huidkwaliteit in follow-up (6 maanden)

Frequentie van veranderingen in huidkwaliteit tijdens de follow-up in vergelijking met baseline. Onderzoekspersoneel beoordeelde en registreerde de huidkwaliteit van het (de) behandelde veld(en) bij baseline en bij het vervolgbezoek (6 maanden), inclusief huidoppervlak, hyperpigmentatie, hypopigmentatie, vlekkerige of onregelmatige pigmentatie, mate van littekenvorming en atrofie.

Bij visueel onderzoek van het (de) behandelde veld(en) codeerde de onderzoeker de intensiteit van elke huidparameter op een schaal van 0 tot 3, waarbij 0 = geen, 1 = licht, 2 = matig en 3 = ernstig.

Huidkwaliteit bij follow-up (12 maanden)

Frequentie van veranderingen in huidkwaliteit tijdens de follow-up in vergelijking met baseline. Onderzoekspersoneel beoordeelde en registreerde de huidkwaliteit van het (de) behandelde veld(en) bij baseline en bij het vervolgbezoek (12 maanden), inclusief huidoppervlak, hyperpigmentatie, hypopigmentatie, gevlekte of onregelmatige pigmentatie, mate van littekenvorming en atrofie.

Bij visueel onderzoek van het (de) behandelde veld(en) codeerde de onderzoeker de intensiteit van elke huidparameter op een schaal van 0 tot 3, waarbij 0 = geen, 1 = licht, 2 = matig en 3 = ernstig.

Tevredenheid van patiënten in follow-up (6 maanden)

De tevredenheid van de patiënten over het algehele cosmetische resultaat werd beoordeeld tijdens het follow-upbezoek na 6 maanden met behulp van een 5-puntsschaal, waarbij 0=zeer goed, 1=goed, 2=voldoende, 3=onvoldoende en 4=slecht. De laagste beoordeling is de beste uitkomst, de hoogste beoordeling is de slechtste uitkomst.

Tevredenheid van patiënten over follow-up (12 maanden)

De tevredenheid van de patiënten over het algehele cosmetische resultaat werd beoordeeld tijdens een follow-upbezoek van 12 maanden met behulp van een 5-puntsschaal, waarbij 0=zeer goed, 1=goed, 2=voldoende, 3=onvoldoende en 4=slecht. De laagste beoordeling is de beste uitkomst, de hoogste beoordeling is de slechtste uitkomst.