Sikkerheds- og effektivitetsundersøgelse til feltrettet behandling af aktinisk keratose (AK) med fotodynamisk terapi (PDT)

Aktiv komparator: BF-200 ALA gel

Fotodynamisk terapi med BF-RhodoLED i kombination med BF-200 ALA.

Medicin: BF-200 ALA gel

BF-200 ALA blev påført over 1-2 felter på ca. 20 cm² i alt, fik lov til at tørre i ca. 10 minutter og dækket med okklusiv tape i 3 timer.

Andre navne:

• Ameluz

Procedure: Fotodynamisk terapi med BF-RhodoLED

Efter rensning af læsionerne blev hele behandlingsfeltet/-felterne belyst ved hjælp af den nye smalspektrede BF-RhodoLED-lampe, en belysningskilde for rødt lys (ca. 635 nm) udviklet af Biofrontera, indtil en total lysdosis på 37 J/cm² (pr. behandlet felt) blev opnået.

Andre navne:

• PDT

Placebo komparator: Placebo til BF-200 ALA gel

Fotodynamisk terapi med BF-RhodoLED i kombination med en nanoemulsionsgelformulering svarende til BF-200 ALA, men uden den aktive ingrediens 5-aminolevulinsyre.

Procedure: Fotodynamisk terapi med BF-RhodoLED

Efter rensning af læsionerne blev hele behandlingsfeltet/-felterne belyst ved hjælp af den nye smalspektrede BF-RhodoLED-lampe, en belysningskilde for rødt lys (ca. 635 nm) udviklet af Biofrontera, indtil en total lysdosis på 37 J/cm² (pr. behandlet felt) blev opnået.

Andre navne:

• PDT

Medicin: Placebo til BF-200 ALA gel

Referenceproduktet var en placebo (en nanoemulsionsgelformulering svarende til Investigational Medicinal Product (IMP), men uden den aktive ingrediens). Placeboen blev pakket, tildelt hver patient og administreret på samme måde som IMP.

Samlet patientens fuldstændige respons 12 uger efter den sidste fotodynamiske terapi (PDT)

Alle effektivitetsvariabler blev evalueret for FAS. Den primære effektivitetsvariabel blev også analyseret for PP-populationen. Alle undergruppeanalyser blev udført for FAS. Data for størrelse og grad af AK-læsioner blev analyseret ved hjælp af den sidste observation overført (LOCF) tilgang, hvilket påvirker evalueringen af ​​responsraterne.

På grund af den lille mængde manglende data i undersøgelsen, som ikke havde nogen relevant indvirkning på primære resultater, blev der ikke udført følsomhedsanalyser for manglende data.

Den primære effektvariabel var det samlede patientrespons 12 uger efter den sidste PDT. En samlet komplet responder blev defineret som en patient, hvor alle behandlede aktinisk keratose (AK) læsioner blev fjernet (Olsen-score på 0) efter den sidste PDT, dvs. efter PDT 1 eller efter PDT 2, hvis genbehandling blev udført.

Samlet patientkomplet respons 12 uger efter sidste PDT (PP)

Alle effektivitetsvariabler blev evalueret for FAS. Den primære effektivitetsvariabel blev også analyseret for PP-populationen. Alle undergruppeanalyser blev udført for FAS. Data for størrelse og grad af AK-læsioner blev analyseret ved hjælp af den sidste observation overført (LOCF) tilgang, hvilket påvirker evalueringen af ​​responsraterne.

På grund af den lille mængde manglende data i undersøgelsen, som ikke havde nogen relevant indvirkning på primære resultater, blev der ikke udført følsomhedsanalyser for manglende data.

Den primære effektvariabel var det samlede patientrespons 12 uger efter den sidste PDT. En samlet komplet responder blev defineret som en patient, hvor alle behandlede AK-læsioner blev fjernet (Olsen-score på 0) efter den sidste PDT, dvs. efter PDT 1 eller efter PDT 2, hvis genbehandling blev udført.

Patient histopatologisk bekræftet responsrate

Til den sekundære bekræftende analyse blev adskillige overlegenhedshypoteser testet inden for en foruddefineret hierarkisk multipel testprocedure som beskrevet i Statistical Analysis Protocoll (SAP).

De vigtigste sekundære effektivitetsvariabler blev testet strengt i en foruddefineret rækkefølge for at sikre den familiemæssige fejlrate (FWER), og testproceduren måtte stoppes, når den første ikke-signifikante test var opnået.

Resultaterne af den bekræftende analyse præsenteres i den rækkefølge, der er foruddefineret af den bekræftende testprocedure.

Vurderinger af patientens histopatologiske bekræftede respons (HCR)-rater var baseret på resultaterne fra biopsien taget 12 uger efter den sidste PDT fra en repræsentativ AK-læsion udvalgt ved screening. Hvis biopsiresultatet for en patient afslørede en resterende AK, blev patienten betragtet som "ikke frigivet" til analysen uanset investigatorens kliniske vurdering.

Patient komplet respons 12 uger efter PDT 1

Den anden nøgle sekundære effektivitetsvariabel i den hierarkiske testprocedure var patientens fuldstændige respons (komplet clearance af alle behandlede AK-læsioner) vurderet 12 uger efter PDT 1.

Læsion komplet respons 12 uger efter sidste PDT

Den tredje primære sekundære effektivitetsvariabel i den hierarkiske testprocedure var læsionens fuldstændige respons (fuldstændigt fjernede individuelle AK-læsioner) vurderet 12 uger efter sidste PDT.

Patient delvis respons 12 uger efter sidste PDT

Den fjerde primære sekundære effektivitetsvariabel i den hierarkiske testprocedure var patientens partielle respons (defineret som fuldstændig clearance af mindst 75 % af behandlede AK-læsioner) vurderet 12 uger efter sidste PDT.

Ændring af det samlede læsionsareal 12 uger efter sidste PDT

Den femte nøgle sekundære effektivitetsvariabel i den hierarkiske testprocedure var ændringen fra baseline i det samlede læsionsareal pr. patient vurderet 12 uger efter sidste PDT.

Samlet kosmetisk resultat 12 uger efter sidste PDT for patienter med sumscore ved baseline på 0 til 3

Undersøgelsespersonale vurderede og registrerede hudkvaliteten af ​​det/de behandlede felter ved baseline og ved afslutningen af ​​studiebesøget inklusive hudoverflade, hyperpigmentering, hypopigmentering, plettet eller uregelmæssig pigmentering, grad af ardannelse og atrofi.

Efter visuel undersøgelse af det eller de behandlede felter kodede investigator intensiteten af ​​hver hudparameter på en skala fra 0 til 3, hvor 0 = ingen, 1 = mild, 2 = moderat og 3 = svær.

De kosmetiske resultatevalueringer var baseret på summen af ​​vurderingen af ​​hudkvaliteten (summen af ​​alle vurderinger for hver hudparameter) ved afslutningen af ​​undersøgelsesbesøget (besøg 4 eller besøg 6, hvis det blev trukket tilbage).

Resultatet blev beregnet ved hjælp af en 5-punkts skala fra "meget god" (0) til "svækket" (4) baseret på ændringen af ​​hudkvalitetsvurderingerne sammenlignet med baseline (0 = 2 point forbedring; 1 = 1 point forbedring 2 = ingen ændring; 3 = 1 point forværret; 4 = mindst 2 point forværret).

Samlet kosmetisk resultat 12 uger efter sidste PDT for patienter med sumscore ved baseline på 1 til 3

Undersøgelsespersonale vurderede og registrerede hudkvaliteten af ​​det/de behandlede felter ved baseline og ved afslutningen af ​​studiebesøget inklusive hudoverflade, hyperpigmentering, hypopigmentering, plettet eller uregelmæssig pigmentering, grad af ardannelse og atrofi.

Efter visuel undersøgelse af det eller de behandlede felter kodede investigator intensiteten af ​​hver hudparameter på en skala fra 0 til 3, hvor 0 = ingen, 1 = mild, 2 = moderat og 3 = svær.

De kosmetiske resultatevalueringer var baseret på summen af ​​vurderingen af ​​hudkvaliteten (summen af ​​alle vurderinger for hver hudparameter) ved afslutningen af ​​undersøgelsesbesøget (besøg 4 eller besøg 6, hvis det blev trukket tilbage).

Resultatet blev beregnet ved hjælp af en 5-punkts skala fra "meget god" (0) til "svækket" (4) baseret på ændringen af ​​hudkvalitetsvurderingerne sammenlignet med baseline (0 = 2 point forbedring; 1 = 1 point forbedring 2 = ingen ændring; 3 = 1 point forværret; 4 = mindst 2 point forværret).

Patienttilbagefaldsfrekvens i opfølgning (kumulativ)

Kumulativt antal patienter med fuldstændig respons, som viste tilbagefald 12 måneder efter sidste behandling (PDT-1 eller PDT-2, hvis genbehandlet). En patient med fuldstændig respons blev betragtet som recidiverende, hvis mindst én baseline AK-læsion gentog sig under opfølgningen (FU). Fuldstændig respons blev opnået, hvis alle behandlede læsioner af patienten blev fjernet 12 uger efter den sidste behandling (PDT-1 eller PDT-2, hvis genbehandlet). Læsioner, der viste recidiv efter 6 måneder (FU1), blev også defineret som tilbagevendende ved 12 måneders opfølgning (FU2).

Frekvens for tilbagefald af læsion i opfølgning (kumulativ)

Kumulativ recidivrate ved opfølgning af baseline AK-læsioner, der blev fjernet 12 uger efter den sidste behandling (PDT-1 eller PDT-2, hvis genbehandlet) og gentaget i løbet af 12 måneders opfølgning. Læsioner, der viste recidiv efter 6 måneder (FU1), blev også defineret som tilbagevendende ved 12 måneders opfølgning (FU2).

Hudkvalitet i opfølgning (6 måneder)

Hyppighed af ændringer i hudkvaliteten i opfølgning sammenlignet med baseline. Undersøgelsespersonale vurderede og registrerede hudkvaliteten af ​​det/de behandlede felter ved baseline og ved opfølgningsbesøget (6 måneder), inklusive hudoverflade, hyperpigmentering, hypopigmentering, plettet eller uregelmæssig pigmentering, grad af ardannelse og atrofi.

Efter visuel undersøgelse af det eller de behandlede felter kodede investigator intensiteten af ​​hver hudparameter på en skala fra 0 til 3, hvor 0 = ingen, 1 = mild, 2 = moderat og 3 = svær.

Hudkvalitet i opfølgning (12 måneder)

Hyppighed af ændringer i hudkvaliteten i opfølgning sammenlignet med baseline. Undersøgelsespersonale vurderede og registrerede hudkvaliteten af ​​det/de behandlede felter ved baseline og ved opfølgningsbesøget (12 måneder), inklusive hudoverflade, hyperpigmentering, hypopigmentering, plettet eller uregelmæssig pigmentering, grad af ardannelse og atrofi.

Efter visuel undersøgelse af det eller de behandlede felter kodede investigator intensiteten af ​​hver hudparameter på en skala fra 0 til 3, hvor 0 = ingen, 1 = mild, 2 = moderat og 3 = svær.

Patienttilfredshed ved opfølgning (6 måneder)

Patienternes tilfredshed med det samlede kosmetiske resultat blev vurderet ved 6-måneders opfølgningsbesøg ved hjælp af en 5-trins skala, hvor 0=meget god, 1=god, 2=tilfredsstillende, 3=utilfredsstillende og 4=svækket. Den laveste vurdering er det bedste resultat, den højeste vurdering er det værste resultat.

Patienttilfredshed ved opfølgning (12 måneder)

Patienternes tilfredshed med det samlede kosmetiske resultat blev vurderet ved 12-måneders opfølgningsbesøg ved hjælp af en 5-trins skala, hvor 0=meget god, 1=god, 2=tilfredsstillende, 3=utilfredsstillende og 4=svækket. Den laveste vurdering er det bedste resultat, den højeste vurdering er det værste resultat.