Studie bezpečnosti a účinnosti pro terénní léčbu aktinické keratózy (AK) s fotodynamickou terapií (PDT)

Aktivní komparátor: BF-200 ALA gel

Fotodynamická terapie s BF-RhodoLED v kombinaci s BF-200 ALA.

Lék: BF-200 ALA gel

BF-200 ALA byl aplikován na 1-2 pole o celkové ploše přibližně 20 cm², ponechán schnout po dobu přibližně 10 minut a překryt okluzivním páskovým materiálem po dobu 3 hodin.

Ostatní jména:

• Ameluz

Postup: Fotodynamická terapie s BF-RhodoLED

Po vyčištění lézí bylo celé léčebné pole osvětleno pomocí nové úzkospektrální BF-RhodoLED lampy, zdroje osvětlení červeného světla (přibližně 635 nm) vyvinutého společností Biofrontera, až do celkové dávky světla 37 J/cm² (na ošetřené pole) bylo dosaženo.

Ostatní jména:

• PDT

Komparátor placeba: Placebo k BF-200 ALA gelu

Fotodynamická terapie s BF-RhodoLED v kombinaci s nanoemulzní gelovou formulací podobnou BF-200 ALA, ale bez účinné látky 5-aminolevulové kyseliny.

Postup: Fotodynamická terapie s BF-RhodoLED

Po vyčištění lézí bylo celé léčebné pole osvětleno pomocí nové úzkospektrální BF-RhodoLED lampy, zdroje osvětlení červeného světla (přibližně 635 nm) vyvinutého společností Biofrontera, až do celkové dávky světla 37 J/cm² (na ošetřené pole) bylo dosaženo.

Ostatní jména:

• PDT

Lék: Placebo k BF-200 ALA gelu

Referenčním produktem bylo placebo (formulace nanoemulzního gelu podobná Investigational Medicinal Product (IMP), ale bez aktivní složky). Placebo bylo zabaleno, přiděleno každému pacientovi a podáváno stejným způsobem jako IMP.

Celková kompletní odpověď pacienta 12 týdnů po poslední fotodynamické terapii (PDT)

Všechny proměnné účinnosti byly hodnoceny pro FAS. Primární proměnná účinnosti byla také analyzována pro populaci PP. Všechny analýzy podskupin byly provedeny pro FAS. Údaje o velikosti a stupni lézí AK byly analyzovány s použitím přístupu posledního přeneseného pozorování (LOCF), což ovlivnilo vyhodnocení míry odezvy.

Vzhledem k malému množství chybějících dat ve studii, které neměly žádný relevantní dopad na primární výsledky, nebyly analýzy citlivosti pro chybějící data prováděny.

Primární proměnnou účinnosti byla celková kompletní odpověď pacienta 12 týdnů po poslední PDT. Celkově kompletní respondér byl definován jako pacient, u kterého byly všechny léčené léze aktinické keratózy (AK) odstraněny (Olsenovo skóre 0) po poslední PDT, tj. po PDT 1 nebo po PDT 2, pokud byla provedena přeléčení.

Celková úplná odpověď pacienta 12 týdnů po poslední PDT (PP)

Všechny proměnné účinnosti byly hodnoceny pro FAS. Primární proměnná účinnosti byla také analyzována pro populaci PP. Všechny analýzy podskupin byly provedeny pro FAS. Údaje o velikosti a stupni lézí AK byly analyzovány s použitím přístupu posledního přeneseného pozorování (LOCF), což ovlivnilo vyhodnocení míry odezvy.

Vzhledem k malému množství chybějících dat ve studii, které neměly žádný relevantní dopad na primární výsledky, nebyly analýzy citlivosti pro chybějící data prováděny.

Primární proměnnou účinnosti byla celková kompletní odpověď pacienta 12 týdnů po poslední PDT. Celkově kompletní respondér byl definován jako pacient, u kterého byly všechny léčené AK léze odstraněny (Olsenovo skóre 0) po poslední PDT, tj. po PDT 1 nebo po PDT 2, pokud byla provedena přeléčení.

Histopatologická potvrzená odezva pacienta

Pro sekundární konfirmační analýzu bylo testováno několik hypotéz nadřazenosti v rámci předem definovaného hierarchického vícenásobného testovacího postupu, jak je popsáno v Statistical Analysis Protocoll (SAP).

Klíčové sekundární proměnné účinnosti byly přísně testovány v předem definovaném pořadí, aby se zajistila míra chybovosti v rodině (FWER), a testovací postup musel být zastaven, jakmile byl získán první nevýznamný test.

Výsledky konfirmační analýzy jsou uvedeny v pořadí předem definovaném postupem konfirmačního testování.

Hodnocení míry histopatologicky potvrzené odpovědi (HCR) pacienta bylo založeno na výsledcích biopsie odebrané 12 týdnů po poslední PDT z reprezentativní léze AK vybrané při screeningu. Pokud výsledek biopsie u pacienta odhalil reziduální AK, byl pacient považován za "nevyčištěného" pro analýzu bez ohledu na klinické hodnocení zkoušejícího.

Kompletní odpověď pacienta 12 týdnů po PDT 1

Druhou klíčovou sekundární proměnnou účinnosti v hierarchickém testovacím postupu byla úplná odpověď pacienta (úplné vymizení všech léčených lézí AK) hodnocená 12 týdnů po PDT 1.

Kompletní odezva léze 12 týdnů po poslední PDT

Třetí klíčovou sekundární proměnnou účinnosti v hierarchickém testovacím postupu byla kompletní odpověď léze (zcela vymizené jednotlivé léze AK) hodnocená 12 týdnů po poslední PDT.

Částečná odpověď pacienta 12 týdnů po poslední PDT

Čtvrtou klíčovou sekundární proměnnou účinnosti v hierarchickém testovacím postupu byla částečná odpověď pacienta (definovaná jako úplné vymizení alespoň 75 % léčených AK lézí) hodnocená 12 týdnů po poslední PDT.

Změna celkové plochy lézí 12 týdnů po poslední PDT

Pátou klíčovou sekundární proměnnou účinnosti v hierarchickém testovacím postupu byla změna od výchozí hodnoty v celkové ploše lézí na pacienta hodnocená 12 týdnů po poslední PDT.

Celkový kosmetický výsledek 12 týdnů po poslední PDT pro pacienty s celkovým skóre na začátku 0 až 3

Pracovníci studie hodnotili a zaznamenávali kvalitu kůže na ošetřovaném poli (polích) na začátku a na konci studie, včetně povrchu kůže, hyperpigmentace, hypopigmentace, skvrnité nebo nepravidelné pigmentace, stupně zjizvení a atrofie.

Při vizuálním zkoumání ošetřeného pole (polí) výzkumník zakódoval intenzitu každého kožního parametru na stupnici od 0 do 3, kde 0 = žádný, 1 = mírný, 2 = střední a 3 = závažný.

Hodnocení kosmetických výsledků byla založena na součtu skóre hodnocení kvality kůže (součet všech hodnocení pro každý parametr kůže) na konci studie (návštěva 4 nebo návštěva 6, pokud byla znovu léčena).

Výsledek byl vypočítán pomocí 5bodové škály v rozsahu od „velmi dobré“ (0) po „zhoršené“ (4) na základě změny hodnocení kvality pleti ve srovnání s výchozí hodnotou (0 = zlepšení o 2 body; 1 = zlepšení o 1 bod ; 2 = žádná změna; 3 = 1 bod zhoršený; 4 = minimálně 2 body zhoršení).

Celkový kosmetický výsledek 12 týdnů po poslední PDT pro pacienty s celkovým skóre na začátku 1 až 3

Pracovníci studie hodnotili a zaznamenávali kvalitu kůže na ošetřovaném poli (polích) na začátku a na konci studie, včetně povrchu kůže, hyperpigmentace, hypopigmentace, skvrnité nebo nepravidelné pigmentace, stupně zjizvení a atrofie.

Při vizuálním zkoumání ošetřeného pole (polí) výzkumník zakódoval intenzitu každého kožního parametru na stupnici od 0 do 3, kde 0 = žádný, 1 = mírný, 2 = střední a 3 = závažný.

Hodnocení kosmetických výsledků byla založena na součtu skóre hodnocení kvality kůže (součet všech hodnocení pro každý parametr kůže) na konci studie (návštěva 4 nebo návštěva 6, pokud byla znovu léčena).

Výsledek byl vypočítán pomocí 5bodové škály v rozsahu od „velmi dobré“ (0) po „zhoršené“ (4) na základě změny hodnocení kvality pleti ve srovnání s výchozí hodnotou (0 = zlepšení o 2 body; 1 = zlepšení o 1 bod ; 2 = žádná změna; 3 = 1 bod zhoršený; 4 = minimálně 2 body zhoršení).

Míra recidivy pacientů v následném sledování (kumulativní)

Kumulativní počet pacientů s kompletní odpovědí, kteří vykazovali recidivy 12 měsíců po poslední léčbě (PDT-1 nebo PDT-2, pokud byli znovu léčeni). Pacient s kompletní odpovědí byl považován za recidivujícího, pokud se během sledování (FU) opakovala alespoň jedna základní léze AK. Kompletní odpovědi bylo dosaženo, pokud byly všechny léčené léze pacienta odstraněny 12 týdnů po poslední léčbě (PDT-1 nebo PDT-2, pokud byly znovu léčeny). Léze, které vykazovaly recidivu po 6 měsících (FU1), byly také definovány jako recidivující po 12měsíčním sledování (FU2).

Míra recidivy lézí v následném sledování (kumulativní)

Kumulativní míra recidivy při sledování výchozích lézí AK, které byly odstraněny 12 týdnů po poslední léčbě (PDT-1 nebo PDT-2, pokud byly znovu léčeny) a opakovaly se během 12měsíčního sledování. Léze, které vykazovaly recidivu po 6 měsících (FU1), byly také definovány jako recidivující po 12měsíčním sledování (FU2).

Kvalita pleti v následném sledování (6 měsíců)

Frekvence změn kvality pleti při sledování ve srovnání s výchozí hodnotou. Pracovníci studie hodnotili a zaznamenávali kvalitu kůže na ošetřovaném poli (polích) na začátku a při následné návštěvě (6 měsíců), včetně povrchu kůže, hyperpigmentace, hypopigmentace, skvrnité nebo nepravidelné pigmentace, stupně zjizvení a atrofie.

Při vizuálním zkoumání ošetřeného pole (polí) výzkumník zakódoval intenzitu každého kožního parametru na stupnici od 0 do 3, kde 0 = žádný, 1 = mírný, 2 = střední a 3 = závažný.

Kvalita pleti v následném sledování (12 měsíců)

Frekvence změn kvality pleti při sledování ve srovnání s výchozí hodnotou. Pracovníci studie hodnotili a zaznamenávali kvalitu kůže na ošetřovaném poli (polích) na začátku a při následné návštěvě (12 měsíců), včetně povrchu kůže, hyperpigmentace, hypopigmentace, skvrnité nebo nepravidelné pigmentace, stupně zjizvení a atrofie.

Při vizuálním zkoumání ošetřeného pole (polí) výzkumník zakódoval intenzitu každého kožního parametru na stupnici od 0 do 3, kde 0 = žádný, 1 = mírný, 2 = střední a 3 = závažný.

Spokojenost pacientů při sledování (6 měsíců)

Spokojenost pacientů s celkovým kosmetickým výsledkem byla hodnocena při 6měsíční následné návštěvě pomocí 5bodové škály, kde 0 = velmi dobrý, 1 = dobrý, 2 = uspokojivý, 3 = neuspokojivý a 4 = zhoršený. Nejnižší hodnocení je nejlepší výsledek, nejvyšší hodnocení je nejhorší výsledek.

Spokojenost pacientů při sledování (12 měsíců)

Spokojenost pacientů s celkovým kosmetickým výsledkem byla hodnocena při 12měsíční následné návštěvě pomocí 5bodové škály, kde 0 = velmi dobrý, 1 = dobrý, 2 = uspokojivý, 3 = neuspokojivý a 4 = zhoršený. Nejnižší hodnocení je nejlepší výsledek, nejvyšší hodnocení je nejhorší výsledek.