Effekt av saksagliptin på EPC-er som en cellulær biomarkør for å evaluere endotelial dysfunksjon hos tidlige T2DM-pasienter

Type 2 diabetes er en nasjonal epidemi 1,2 med betydelige makro- og mikrovaskulære komplikasjoner. Insulinresistens ved prediabetes og tidlig og sen diabetes er assosiert med endotelial dysfunksjon.

Noen få studier indikerer at EPC-er kan fungere som en passende biomarkør for å overvåke kardiovaskulær sykelighet. I dette forslaget foreslår vi at EPC-er eller CD34-positive celler kan fungere som en passende cellulær biomarkør for å estimere og følge endotelial dysfunksjon hos tidlig type 2-diabetespasienter.

EPC-er har blitt brukt som et regenerativt verktøy i iskemisk myokard og diabetisk sårheling. Endotelial dysfunksjon med tilhørende betennelse kan være en konsekvens av for mye superoksid tilstedeværelse i en setting av diabetes som er en prooksidativ stresstilstand som forårsaker EPC-dysfunksjon og senescens. Derfor kan overvåking av EPC-nummer, funksjon og genuttrykk tjene som en svært nyttig cellulær biomarkør for kardiovaskulære komplikasjoner ved tidlig type 2-diabetes.

Selv om livsstilsendringer har blitt foreslått som et hovedopphold for forebygging og behandling av tidlig type 2-diabetes, har flere nye terapier for diabetes blitt utviklet de siste årene. Inkretiner og inkretinmimetikk ser ut til å holde lovende. Orale DPP-4-hemmere har vist seg å øke EPC-er hos pasienter med type 2-diabetes, rapportert via SDF-1 alfa-oppregulering. Interessant nok, oppregulering av SDF-1 alfa og vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), begge kjemotaktiske faktorer øker mobilisering og rekruttering av EPC i møte med akutt iskemisk skade for reparasjon og regenerering.

Flere studier har vist positiv effekt av inkretiner (Glukagon-lignende peptid, GLP-1) og inkretinreseptoragonister (GLP-1-reseptoragonister) på kardiovaskulære risikofaktorer hos type 2-diabetespasienter og til og med hos pasienter med kronisk hjertesvikt og venstre ventrikkeldysfunksjon som ikke har diabetes.

DPP-4-hemmere kan ha sine egne kardiobeskyttende effekter, da de øker biotilgjengeligheten av endogen GLP-1. De forbedrer blodstrømmen og nitrogenoksidproduksjonen i endotelet. Dette er unike egenskaper som ikke demonstreres av andre orale diabetesmedisiner. Mekanismen som ligger til grunn for disse effektene kan være mediert av økt biotilgjengelighet av nitrogenoksid, men er ikke fullstendig kjent. Det er mulig at Saxagliptin, et medlem av DPP-4-hemmergruppen av legemidler, kan være i stand til å forbedre antall og funksjon av CD34+ endoteliale stamceller ved å oppregulere kjemotaktisk middel SDF1 alfa (DPP-4 bryter ned SDF-1) og dets reseptor CXCR47 , 20, 21, 30, 31.

Dårlig levedyktighet og funksjon av EPC-er i tidlig diabetes kan til slutt påvirke reparasjonen og regenereringen av endotelet, og rask intervensjon kan redusere eller reversere kardiovaskulær risiko ved å forbedre EPC-overlevelse og funksjon utover tilstrekkelig kontroll av glukosemetabolisme.

Derfor ønsker vi å utforske effekten av saksagliptin i tillegg til livsstilsintervensjon, på antall og funksjon og genuttrykk av EPC og innvirkning på endotelial dysfunksjon ved type 2 diabetes.