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Wirkung von Saxagliptin auf EPCs als zellulärer Biomarker zur Bewertung der endothelialen Dysfunktion bei frühen T2DM-Patienten

30. Januar 2019 aktualisiert von: Sabyasachi Sen, George Washington University

Wirkung von Saxagliptin (DPP-4-Inhibitor) auf endotheliale Vorläuferzellen (EPCs) als zellulärer Biomarker zur Bewertung der endothelialen Dysfunktion bei Patienten mit frühem Typ-2-Diabetes

Typ-2-Diabetes ist eine nationale Epidemie. Diabetes hat unerwünschte Auswirkungen auf die Blutgefäße, die zu Herzerkrankungen führen können. Endotheliale Vorläuferzellen (EPCs) kommen im Blut vor. Untersuchungen haben gezeigt, dass eine Verbesserung des Überlebens dieser speziellen Blutzellen die schädlichen Auswirkungen von Diabetes auf die Blutgefäße verringern und Herzerkrankungen reduzieren oder rückgängig machen kann. Saxagliptin ist ein von der FDA (Food and Drug Administration) zugelassenes verschreibungspflichtiges Arzneimittel, das zusammen mit Diät und Bewegung zur Senkung des Blutzuckers bei Menschen mit Typ-2-Diabetes eingesetzt wird. Es gehört zu einer Klasse von Diabetes-Medikamenten, die als DPP-4-Hemmer bezeichnet werden. Es wurde gezeigt, dass DPP-4-Inhibitoren die EPCs bei Patienten mit Typ-2-Diabetes erhöhen.

Hypothese: Wir glauben, dass eine schlechte Lebensfähigkeit und Funktion von EPCs bei Diabetes im Frühstadium letztendlich die Reparatur und Regeneration des Endothels beeinflusst und dass eine sofortige Intervention unter Verwendung von Saxagliptin mit einem anderen oralen Hypoglykämikum, Metformin, das kardiovaskuläre Risiko reduzieren oder umkehren kann, indem das Überleben und die Funktion von EPC über und verbessert werden über eine ausreichende Kontrolle des Glukosestoffwechsels hinaus.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Typ-2-Diabetes ist eine landesweite Epidemie 1,2 mit erheblichen makro- und mikrovaskulären Komplikationen. Insulinresistenz bei Prädiabetes sowie Früh- und Spätdiabetes sind mit einer endothelialen Dysfunktion verbunden.

Einige Studien deuten darauf hin, dass EPCs als geeigneter Biomarker zur Überwachung kardiovaskulärer Morbidität fungieren können. In diesem Vorschlag schlagen wir vor, dass EPCs oder CD34-positive Zellen als geeignete zelluläre Biomarker für die Abschätzung und Verfolgung der endothelialen Dysfunktion bei Patienten mit frühem Typ-2-Diabetes dienen können.

EPCs wurden als regeneratives Hilfsmittel bei der ischämischen Myokard- und diabetischen Wundheilung eingesetzt. Eine endotheliale Dysfunktion mit damit verbundener Entzündung kann eine Folge übermäßiger Superoxidpräsenz bei Diabetes sein, einem prooxidativen Stresszustand, der zu EPC-Dysfunktion und Seneszenz führt. Daher kann die Überwachung der EPC-Anzahl, -Funktion und -Genexpression als sehr nützlicher zellulärer Biomarker für kardiovaskuläre Komplikationen bei frühem Typ-2-Diabetes dienen.

Obwohl eine Änderung des Lebensstils als wichtigste Maßnahme zur Prävention und Behandlung von frühem Typ-2-Diabetes vorgeschlagen wurde, wurden in den letzten Jahren mehrere neue Therapien für Diabetes entwickelt. Inkretine und Inkretinmimetika scheinen vielversprechend zu sein. Es wurde gezeigt, dass orale DPP-4-Inhibitoren die EPCs bei Patienten mit Typ-2-Diabetes erhöhen, angeblich über die Hochregulierung von SDF-1 alpha. Interessanterweise steigert die Hochregulierung von SDF-1 alpha und vaskulärem endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), beides chemotaktische Faktoren, die Mobilisierung und Rekrutierung von EPCs angesichts einer akuten ischämischen Verletzung zur Reparatur und Regeneration.

Mehrere Studien haben eine positive Wirkung von Inkretinen (Glucagon-ähnliches Peptid, GLP-1) und Inkretin-Rezeptor-Agonisten (GLP-1-Rezeptor-Agonisten) auf kardiovaskuläre Risikofaktoren bei Typ-2-Diabetes-Patienten und sogar bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und linksventrikulärer Dysfunktion gezeigt keinen Diabetes haben.

DPP-4-Inhibitoren können selbst kardioprotektive Wirkungen haben, da sie die Bioverfügbarkeit von endogenem GLP-1 erhöhen. Sie verbessern die Durchblutung und die Stickoxidproduktion im Endothel. Dies sind einzigartige Eigenschaften, die andere orale Diabetes-Medikamente nicht aufweisen. Der Mechanismus, der diesen Effekten zugrunde liegt, könnte durch eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Stickoxid vermittelt werden, ist jedoch nicht vollständig bekannt. Es ist möglich, dass Saxagliptin, ein Mitglied der DPP-4-Inhibitorgruppe, die Anzahl und Funktion der endothelialen CD34+-Vorläuferzellen verbessern kann, indem es den chemotaktischen Wirkstoff SDF1 alpha (DPP-4 baut SDF-1 ab) und seinen Rezeptor CXCR47 hochreguliert , 20, 21, 30, 31.

Eine schlechte Lebensfähigkeit und Funktion von EPCs bei Diabetes im Frühstadium kann letztlich die Reparatur und Regeneration des Endothels beeinträchtigen, und ein sofortiges Eingreifen kann das kardiovaskuläre Risiko verringern oder umkehren, indem das Überleben und die Funktion von EPCs über eine angemessene Kontrolle des Glukosestoffwechsels hinaus verbessert werden.

Daher möchten wir zusätzlich zur Lebensstilintervention die Wirkung von Saxagliptin auf die Anzahl und Funktion sowie die Genexpression von EPC und den Einfluss auf die endotheliale Dysfunktion bei Typ-2-Diabetes untersuchen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

42

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Vereinigte Staaten, 20037
        • Medical Faculty Associates Inc

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

40 Jahre bis 70 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien

  1. Erwachsene im Alter von 40–70 Jahren.
  2. Diagnose von Typ-2-Diabetes innerhalb der letzten 8 Jahre anhand der Kriterien der American Diabetes Association
  3. Wird derzeit mit keinen anderen blutzuckersenkenden Mitteln als einer stabilen Dosis (>3 Monate) Metformin (≥1,0 bis ≤2 Gramm täglich) behandelt.
  4. HbA1C zwischen 6 und 9 % (beide inklusive)
  5. BMI 25 bis 39,9 kg/m2 (beide inklusive)

Ausschlusskriterien:

  1. Kontraindikationen für mäßige körperliche Betätigung
  2. Implantierte Geräte (z. B. Herzschrittmacher), die mit der Tanita-Waage interagieren können
  3. Früheres koronares oder zerebrovaskuläres Ereignis innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder aktive oder klinisch signifikante koronare und/oder periphere Gefäßerkrankung.
  4. Niedriger Hämatokrit <28 Einheiten
  5. Vorbestehende Lebererkrankung und/oder ALT und AST >2,5-fache UNL
  6. Nierenerkrankung (Serumkreatininspiegel ≥1,5 mg/dl bei Männern, ≥1,4 mg/dl bei Frauen, Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min)
  7. Vorgeschichte von Pankreatitis oder Krebs (außer Basalzellkarzinom)
  8. In den letzten 3 Monaten wurde mit der Einnahme von Statinen begonnen (oder die Dosis geändert).
  9. Verwendung anderer oraler oder injizierbarer Antidiabetika als Metformin
  10. Verwendung jeglicher Form von Steroidmedikamenten über einen längeren Zeitraum (oral, inhalativ, injiziert oder nasal) innerhalb der letzten 3 Monate
  11. Systolischer Blutdruck > 140 mmHg und diastolischer Blutdruck > 90 mmHg
  12. Aktive Wunden oder kürzliche Operation innerhalb von 3 Monaten.
  13. Entzündliche Erkrankung oder aktuelle Einnahme entzündungshemmender Medikamente
  14. Triglyceride >400 mg/dL
  15. unbehandelte Hyper-/Hypothyreose Darüber hinaus werden Patienten, die aktive Raucher sind, Patienten, die schwanger sind, stillende Frauen und Frauen nach der Menopause, die eine Hormonersatztherapie erhalten, ausgeschlossen.

Patienten, die niedrig dosierte orale Kontrazeptiva einnehmen, dürfen teilnehmen, da diese Formulierungen eine geringere Menge an Östrogenen enthalten.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Doppelt

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Placebo-Komparator: Placebo
Passendes Placebo 1 Tablette täglich für 12 Wochen
Arzneimittel: Placebo
1 Tablette täglich für 12 Wochen
Aktiver Komparator: Saxagliptin
Saxagliptin 5 mg einmal täglich für 12 Wochen
Arzneimittel: Saxagliptin
5-mg-Tablette einmal täglich für 12 Wochen
Andere Namen:
  • Onglyza

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der endothelialen CD34+-Vorläuferzellen
Zeitfenster: Bis zu 12 Wochen nach Saxagliptin
Wir werden CD34+-Zellen aus dem peripheren Blut des Patienten verwenden und dabei die Anzahl der endothelialen CD34+-Vorläuferzellen in % der gesamten mononukleären Zellpopulation betrachten. Post-Saxagliptin wird mit der Messung vor Saxagliptin verglichen
Bis zu 12 Wochen nach Saxagliptin
CD 34+ Zellfunktion
Zeitfenster: Bis zu 12 Wochen nach Saxagliptin Bis zu 12 Wochen nach Saxagliptin: Besuch 1 zu Studienbeginn, Besuch 2 nach 6 Wochen und Besuch 3 nach 12 Wochen
Funktion der EPC-Zelle als Migration von CD34+-Zellen als Reaktion auf SDF-1a (100 ng/ml). Die Ergebnisse werden im Fluoreszenzverhältnis zwischen Zellen ausgedrückt, die dem chemotaktischen Faktor ausgesetzt waren, und Zellen, die chemolockstofffreien Medien ausgesetzt waren (Kontrolle), gefolgt von einer Lyse in Gegenwart des CyQuant GR-Farbstoffs.
Bis zu 12 Wochen nach Saxagliptin Bis zu 12 Wochen nach Saxagliptin: Besuch 1 zu Studienbeginn, Besuch 2 nach 6 Wochen und Besuch 3 nach 12 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Endothelialer Entzündungsmarker im Serum hsCRP
Zeitfenster: Ausgangswert 6 und 12 Wochen nach Saxagliptin
Ausgangswert 6 und 12 Wochen nach Saxagliptin
Lipidprofil LDL/HDL beim Fasten
Zeitfenster: Ausgangswert, 6 und 12 Wochen nach Saxagliptin
Verhältnis von LDL zu HDL
Ausgangswert, 6 und 12 Wochen nach Saxagliptin
Glykämische Kontrolle
Zeitfenster: Ausgangswert, 6 und 12 Wochen nach Saxagliptin
Messung des HbA1c-Spiegels
Ausgangswert, 6 und 12 Wochen nach Saxagliptin
Adipositas
Zeitfenster: Ausgangswert, 6 und 12 Wochen nach Saxagliptin
gemessen mit einer Tanita Body Composition Fat Analyser-Waage, gemessen als prozentualer Körperfettanteil
Ausgangswert, 6 und 12 Wochen nach Saxagliptin
Arterielle Steifheit
Zeitfenster: Ausgangswert, 6 und 12 Wochen nach Saxagliptin
Die arterielle Steifheit wurde mithilfe von Gefäßfluss- und Wellenmessgeräten, dem SphygmoCor CP-System von ATCOR, bewertet. Wird als Augmentationsindex angegeben, angepasst an eine Herzfrequenz von 75. Der Augmentationsindex (AIx) ist ein Maß für die systemische arterielle Steifheit, das aus der aufsteigenden Aortendruckwellenform abgeleitet wird. Wenn Sie den Wert senken, ist das Ergebnis besser korreliert, da eine positive Augmentation eine steifere Arterie bedeutet.
Ausgangswert, 6 und 12 Wochen nach Saxagliptin

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

George Washington University

Mitarbeiter

AstraZeneca

Ermittler

  • Hauptermittler: Sabyaschi Sen, PhD, MD, George Washington University

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. November 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. September 2017

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Dezember 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

13. Dezember 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

30. Dezember 2013

Zuerst gepostet (Schätzen)

31. Dezember 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

15. Februar 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

30. Januar 2019

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CV181-305

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Beschreibung des IPD-Plans

Es gibt derzeit keinen Plan, IPD mit anderen Forschern zu teilen.

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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