Utforskende studie om bruk av pregabalin for behandling av taksolrelatert artralgi-myalgi

Taxan-relatert artralgi-myalgisyndrom:

Paclitaxel og docetaxel er de viktigste representantene for medikamentklassen av taxaner, midler som vanligvis brukes i behandlingen av en rekke solide svulster. De forstyrrer den mitotiske prosessen med å dele celler ved å stabilisere mikrotubuli og er bærebjelken i behandlingen ved blant annet lunge-, bryst- og eggstokkreft. De uønskede bivirkningene forbundet med taxanbehandling svekker ofte livskvaliteten til kreftpasienter og krever av og til seponering av den onkologiske behandlingen (Forsyth, Balmaceda et al. 1997; Saibil, Fitzgerald et al. 2010).

Fenomenet med diffus smerte som involverer ledd og muskler i kjølvannet av behandling med taxaner ofte referert til som Taxane-relatert artralgi-myalgisyndrom (fra og med kjent som TAMS) er velkjent og dokumentert (Rowinsky, Chaudhry et al. 1993). Det er vanlig, som det fremgår av en nylig retrospektiv studie av pasienter behandlet med regimer brukt for brystkreft som avslørte en 80 % forekomst av taxanrelatert smerte (Saibil, Fitzgerald et al. 2010).

Smerten kan være lokalisert, regional eller diffus, oftest i rygg, hofter, skuldre, lår, ben og føtter (Loprinzi, Maddocks-Christianson et al. 2007). Det er vanligvis avbildet som artralgi-myalgi på grunn av vanskeligheten med å assosiere det tydelig med enten leddene eller musklene (Loprinzi, Maddocks-Christianson et al. 2007). Fornemmelsens natur beskrives som verkende, dyp smerte, ofte med tilhørende utstrålende, skytende, stikkende, pulserende elementer (Loprinzi, Maddocks-Christianson et al. 2007). Følelsen er av enestående kvalitet som de som opplever den tidligere ikke har møtt, og beskrivelsen av denne er ikke forenlig med etablerte rapporter om nevropatisk smerte.

Syndromet kan være av inkapaciterende intensitet, i stand til å pålegge dager med sengebegrensning for de som lider av det. Denne byrden blir ofte utvidet til betydelige andre som må forbli og ta seg av de daglige behovene til de som er funksjonshemmet av smerten. Forsøk på behandling med steroider, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler og opioidanalgetika gir ofte ikke tilfredsstillende resultater (Garrison, McCune et al. 2003).

Pregabalin - Grunnleggende farmakologi og potensial for behandling av TAMS:

Pregabalin er et lite molekyl med etablert effekt i behandlingen av nevropatisk smerte (Gajraj 2007). Det er kjent å samhandle med α2-δ-underenheten av spenningsstyrte kalsiumkanaler som er tilstede i flere vev, mest fremtredende i hjernen og muskler (Taylor, Angelotti et al. 2007).

Pregabalin absorberes raskt via et spesialisert transportsystem, og når en toppkonsentrasjon i serumet rundt en time etter oralt inntak (Gajraj 2005). Biotilgjengeligheten overstiger 90 % og den farmakokinetiske profilen er lineær gjennom de klinisk relevante konsentrasjonene (Gajraj 2005). Det binder seg ikke nevneverdig til proteiner i blodstrømmen, gjennomgår ingen modifikasjon under sin passasje gjennom organismen, og elimineres uendret i urinen (Gajraj 2005). Ingen signifikante farmakokinetiske interaksjoner er rapportert til dags dato (Gajraj 2007).

For tiden brukes pregabalin i behandlingen av nevropatisk smerte og som et antiepileptisk middel (Gajraj 2007). Akkumulert bevis støtter en høy grad av sikkerhet ved bruk, med de vanligste bivirkningene som er mild til moderat grad av svimmelhet, søvnighet, fyllefølelse, tretthet og økt vekt (Harmark, van Puijenbroek et al. 2011).

Sporadiske rapporter tyder på at gabapentin kan være effektivt for å lindre Taxol-relaterte artralgi-myalgi-symptomer (Nguyen og Lawrence 2004). På grunn av lignende farmakodynamikk (Bryans og Wustrow 1999) kan det antas at pregabalin også har potensial til å lindre den paklitakselrelaterte artralgi-myalgien. Videre støtter observasjoner fra vår kliniske onkologitjeneste denne hypotesen.

Evaluering av Taxan-relatert artralgi-myalgisyndrom:

Smerte utgjør en hovedkomponent av det Taxane-relaterte artralgi-myalgisyndromet (heretter referert til som TAMS) (Garrison, McCune et al. 2003). Vi foreslår at pregabalin kan ha en betydelig gunstig effekt på smerten sekundært til dette syndromet. Følgelig er det nødvendig med evaluering av smerten før og etter behandling med studiemedikamentet ved hjelp av en veletablert smertescoringsmetode.

Moderne smerteforskning anerkjenner smertens subjektive og komplekse natur som kompliserer vurderingen. Videre legger etiske imperativer begrensninger på den komparative kontrollen for å tjene i evalueringen av en ny smertestillende intervensjon (Silverman, O'Connor et al. 1993). En av løsningene på dette problemet, å bruke normaliserte ordinære evalueringer av smerte og smertestillende legemiddelforbruk rundt en sentral verdi på en måte som også tar hensyn til endringer i behov for smertestillende legemidler (Silverman, O'Connor et al. 1993) vil tjene til direkte vurdering av studiens hypotese.

Evalueringen av den integrerte vurderingen av smertescore og Rescue Analgesic Treatment i henhold til Silverman et al. vil bli utvidet med rå smertevurdering ved hjelp av en veletablert smertescoringsmetode (Farrar, Portenoy et al. 2000).

Sengebegrensning er et direkte resultat av TAMS som ofte beskrives av de som lider av det. Det foreslås herved å overvåke sengebegrensningen ved å registrere antall timer brukt i horisontal stilling mellom tidspunktet for å stå opp fra nattesøvnen og timen for å legge seg på slutten av dagen. Det foreslåtte tiltaket vil sammenligne antall timer brukt i horisontal posisjon dagen før taxanbehandlingen, og antall timer brukt i den posisjonen på dagen med høyest score for smerte i uken etter behandling. Utvalgsstørrelsen er ikke beregnet for å tjene valideringen av dette nye tiltaket, men et forsøk på å vurdere assosiasjonen til etablerte livskvalitetsskårer vil bli gjort.

Det nåværende forslaget er fokusert på å evaluere en intervensjon med potensial til å ha en positiv innvirkning på livskvaliteten til individer som får cellegift med taxaner. FACT-Taxane-skalaen er et psykometrisk verktøy spesielt utviklet for å vurdere effekten av taxanbasert behandling (Cella, Peterman et al. 2003). Livskvalitet er imidlertid et sammensatt mål, og krever en større prøvestørrelse for å bestemme effektiviteten, og derfor vil den kun tjene som et sekundært endepunkt.