Studio esplorativo sull'uso del pregabalin per il trattamento dell'artralgia-mialgia correlata al tassolo

Sindrome da artralgia-mialgia correlata ai taxani:

Paclitaxel e docetaxel sono i principali rappresentanti della classe di farmaci dei taxani, agenti comunemente usati nel trattamento di una varietà di tumori solidi. Interferiscono con il processo mitotico delle cellule in divisione stabilizzando i microtubuli e sono il cardine del trattamento del cancro del polmone, della mammella e dell'ovaio, tra gli altri. Gli effetti collaterali avversi associati al trattamento con taxani compromettono frequentemente la qualità della vita dei malati di cancro e talvolta impongono l'interruzione del trattamento oncologico di scelta (Forsyth, Balmaceda et al. 1997; Saibil, Fitzgerald et al. 2010).

È ben noto e documentato il fenomeno del dolore diffuso che coinvolge articolazioni e muscoli a seguito del trattamento con taxani comunemente indicato come Taxane related Artralgia-Myalgia Syndrome (d'ora in poi denominata TAMS) (Rowinsky, Chaudhry et al. 1993). È comune, come risulta da un recente studio retrospettivo su pazienti trattate con regimi utilizzati per il cancro al seno che ha rivelato un'incidenza dell'80% di dolore correlato al taxano (Saibil, Fitzgerald et al. 2010).

Il dolore può essere localizzato, regionale o diffuso, più comunemente alla schiena, ai fianchi, alle spalle, alle cosce, alle gambe e ai piedi (Loprinzi, Maddocks-Christianson et al. 2007). Di solito è descritto come artralgia-mialgia a causa della difficoltà di associarlo chiaramente alle articolazioni o ai muscoli (Loprinzi, Maddocks-Christianson et al. 2007). La natura della sensazione è descritta come dolorosa, profonda, spesso con elementi irradianti, lancinanti, lancinanti associati (Loprinzi, Maddocks-Christianson et al. 2007). La sensazione è di una qualità unica mai incontrata in precedenza da coloro che la sperimentano, la cui descrizione non è compatibile con i resoconti accertati di dolore neuropatico.

La sindrome può essere di intensità invalidante, capace di imporre giorni di restrizione a letto a chi ne soffre. Questo fardello è spesso esteso ad altre persone significative che devono rimanere e prendersi cura dei bisogni quotidiani di coloro che sono handicappati dal dolore. I tentativi di trattamento con steroidi, farmaci antinfiammatori non steroidei e analgesici oppioidi spesso non producono risultati soddisfacenti (Garrison, McCune et al. 2003).

Pregabalin - Farmacologia di base e potenziale per il trattamento della TAMS:

Pregabalin è una piccola molecola con un'efficacia consolidata nel trattamento del dolore neuropatico (Gajraj 2007). È noto che interagisce con la subunità α2-δ dei canali del calcio voltaggio-dipendenti presenti in più tessuti, soprattutto nel cervello e nei muscoli (Taylor, Angelotti et al. 2007).

Pregabalin viene rapidamente assorbito attraverso un sistema di trasporto specializzato, raggiungendo un picco di concentrazione nel siero circa un'ora dopo l'ingestione orale (Gajraj 2005). La biodisponibilità supera il 90% e il profilo farmacocinetico è lineare per tutte le concentrazioni clinicamente rilevanti (Gajraj 2005). Non si lega in modo significativo alle proteine ​​nel flusso sanguigno, non subisce alcuna modifica durante il suo passaggio attraverso l'organismo e viene eliminato immodificato nelle urine (Gajraj 2005). Ad oggi non sono state riportate interazioni farmacocinetiche significative (Gajraj 2007).

Attualmente il pregabalin viene utilizzato nel trattamento del dolore neuropatico e come agente antiepilettico (Gajraj 2007). Le prove accumulate supportano un elevato grado di sicurezza nel suo utilizzo, con gli effetti collaterali più comuni costituiti da vertigini di grado da lieve a moderato, sonnolenza, sensazione di ubriachezza, affaticamento e aumento di peso (Harmark, van Puijenbroek et al. 2011).

Rapporti sporadici suggeriscono che il gabapentin può essere efficace nell'alleviare i sintomi di artralgia-mialgia correlati al taxolo (Nguyen e Lawrence 2004). Sulla base di simili farmacodinamiche (Bryans e Wustrow 1999) si può ipotizzare che il pregabalin possa anche alleviare l'artralgia-mialgia correlata al paclitaxel. Inoltre, le osservazioni del nostro servizio di oncologia clinica supportano questa ipotesi.

Valutazione della sindrome da artralgia-mialgia correlata al taxano:

Il dolore costituisce una componente importante della sindrome da artralgia-mialgia correlata ai taxani (da qui in poi indicata come TAMS) (Garrison, McCune et al. 2003). Proponiamo che il pregabalin possa avere un effetto significativamente benefico sul dolore secondario a questa sindrome. Di conseguenza, è richiesta la valutazione del dolore prima e dopo il trattamento con il farmaco in studio mediante un metodo di punteggio del dolore ben consolidato.

La moderna ricerca sul dolore riconosce la natura soggettiva e complessa del dolore che ne complica la valutazione. Inoltre, gli imperativi etici impongono vincoli al controllo comparativo per servire la valutazione di un nuovo intervento analgesico (Silverman, O'Connor et al. 1993). Una delle soluzioni a questo problema, utilizzando valutazioni ordinali normalizzate del dolore e del consumo di farmaci analgesici attorno a un valore centrale in un modo che tenga conto anche dei cambiamenti nel fabbisogno di farmaci analgesici (Silverman, O'Connor et al. 1993) servirà per la valutazione diretta dell'ipotesi di studio.

La Valutazione Integrata del Punteggio del Dolore e la valutazione del Trattamento Analgesico di Soccorso secondo Silverman et al. sarà aumentata dalla valutazione del dolore grezzo per mezzo di un metodo di punteggio del dolore ben consolidato (Farrar, Portenoy et al. 2000).

La restrizione del letto è un risultato diretto del TAMS che viene spesso descritto da coloro che ne soffrono. Si propone di monitorare la limitazione del letto registrando il numero di ore trascorse in posizione orizzontale tra il momento in cui ci si alza dal sonno notturno e l'ora in cui si va a letto alla fine della giornata. La misura proposta confronterà il numero di ore trascorse in posizione orizzontale il giorno precedente il trattamento con taxani e il numero di ore trascorse in quella posizione il giorno con il punteggio più alto di dolore durante la settimana successiva al trattamento. La dimensione del campione non è calcolata per servire la convalida di questa nuova misura, ma verrà fatto uno sforzo per valutare la sua associazione con i punteggi stabiliti sulla qualità della vita.

L'attuale proposta è incentrata sulla valutazione di un intervento potenzialmente in grado di avere un impatto positivo sulla qualità della vita delle persone che ricevono chemioterapia con taxani. La scala FACT-Taxane è uno strumento psicometrico appositamente sviluppato per valutare l'impatto del trattamento a base di taxani (Cella, Peterman et al. 2003). Tuttavia, la qualità della vita è una misura composita e richiede una dimensione del campione più ampia per determinare l'efficacia, pertanto servirà solo come endpoint secondario.