Průzkumná studie o použití pregabalinu k léčbě artralgie-myalgie související s taxolem

Syndrom artralgie-myalgie související s taxany:

Paklitaxel a docetaxel jsou hlavními zástupci lékové třídy taxanů, činidel běžně používaných při léčbě různých pevných nádorů. Zasahují do mitotického procesu dělení buněk stabilizací mikrotubulů a jsou mimo jiné základem léčby rakoviny plic, prsu a vaječníků. Nežádoucí vedlejší účinky spojené s léčbou taxany často zhoršují kvalitu života pacientů s rakovinou a občas vedou k přerušení onkologické léčby volby (Forsyth, Balmaceda et al. 1997; Saibil, Fitzgerald et al. 2010).

Fenomén difuzní bolesti zahrnující klouby a svaly v důsledku léčby taxany běžně označovaný jako syndrom artralgie-myalgie související s taxany (dále jen TAMS) je dobře známý a zdokumentovaný (Rowinsky, Chaudhry et al. 1993). Je to běžné, jak je zřejmé z nedávné retrospektivní studie pacientek léčených režimy užívanými pro karcinom prsu, které odhalily 80% výskyt bolesti související s taxany (Saibil, Fitzgerald et al. 2010).

Bolest může být lokalizovaná, regionální nebo difúzní, nejčastěji v oblasti zad, kyčlí, ramen, stehen, nohou a chodidel (Loprinzi, Maddocks-Christianson et al. 2007). Obvykle se zobrazuje jako artralgie-myalgie, protože je obtížné ji jasně spojit s klouby nebo svaly (Loprinzi, Maddocks-Christianson et al. 2007). Povaha pocitu je popisována jako bolestivá, hluboká bolest, často se souvisejícími vyzařujícími, vystřelujícími, bodavými, pulzujícími prvky (Loprinzi, Maddocks-Christianson et al. 2007). Pocit je jedinečné kvality, s nímž se lidé, kteří jej zažili, dříve nesetkali, a jehož popis není slučitelný se zavedenými zprávami o neuropatické bolesti.

Syndrom může mít zneschopňující intenzitu a může u těch, kteří jím trpí, vynutit několik dní omezení na lůžku. Tato zátěž je často rozšířena na významné osoby, které musí zůstat a starat se o každodenní potřeby postižených bolestí. Pokusy o léčbu steroidy, nesteroidními protizánětlivými léky a opioidními analgetiky často nepřinášejí uspokojivé výsledky (Garrison, McCune et al. 2003).

Pregabalin – základní farmakologie a potenciál pro léčbu TAMS:

Pregabalin je malá molekula s prokázanou účinností v léčbě neuropatické bolesti (Gajraj 2007). Je známo, že interaguje s podjednotkou α2-δ napěťově řízených vápníkových kanálů přítomných v mnoha tkáních, nejvýrazněji v mozku a svalech (Taylor, Angelotti et al. 2007).

Pregabalin se rychle vstřebává prostřednictvím specializovaného transportního systému a dosahuje maximální koncentrace v séru přibližně jednu hodinu po perorálním požití (Gajraj 2005). Biologická dostupnost přesahuje 90 % a farmakokinetický profil je lineární v rámci klinicky relevantních koncentrací (Gajraj 2005). Neváže se významně na bílkoviny v krevním řečišti, při průchodu organismem nepodléhá žádným změnám a je vylučován v nezměněné podobě močí (Gajraj 2005). Dosud nebyly hlášeny žádné významné farmakokinetické interakce (Gajraj 2007).

V současné době se pregabalin používá při léčbě neuropatické bolesti a jako antiepileptikum (Gajraj 2007). Nashromážděné důkazy podporují vysoký stupeň bezpečnosti při jeho užívání, přičemž nejčastějšími vedlejšími účinky jsou mírné až středně těžké závratě, ospalost, pocit opilosti, únava a zvýšená hmotnost (Harmark, van Puijenbroek et al. 2011).

Sporadické zprávy naznačují, že gabapentin může být účinný při zmírňování symptomů artralgie-myalgie souvisejících s taxolem (Nguyen a Lawrence 2004). Na základě podobné farmakodynamiky (Bryans a Wustrow 1999) lze předpokládat, že pregabalin má také potenciál zmírňovat artralgii-myalgii související s paklitaxelem. Navíc pozorování z naší klinické onkologické služby tuto hypotézu podporují.

Hodnocení syndromu artralgie-myalgie souvisejícího s taxany:

Bolest tvoří hlavní složku syndromu artralgie-myalgie souvisejícího s taxanem (dále jen TAMS) (Garrison, McCune et al. 2003). Navrhujeme, že pregabalin může mít významně příznivý účinek na bolest sekundární k tomuto syndromu. V důsledku toho je vyžadováno hodnocení bolesti před a po léčbě studovaným lékem pomocí dobře zavedené metody hodnocení bolesti.

Moderní výzkum bolesti uznává subjektivní a komplexní povahu bolesti, která komplikuje její hodnocení. Kromě toho etické imperativy omezují srovnávací kontrolu, aby sloužila při hodnocení nové analgetické intervence (Silverman, O'Connor et al. 1993). Jedno z řešení tohoto problému, využívající normalizované ordinální hodnocení bolesti a spotřeby analgetik kolem centrální hodnoty způsobem, který zohledňuje i změny v požadavcích na analgetika (Silverman, O'Connor et al. 1993), bude sloužit k přímému posouzení. studijní hypotézy.

Integrované hodnocení skóre bolesti a hodnocení záchranné analgetické léčby podle Silvermana a kol. bude rozšířeno o hrubé hodnocení bolesti pomocí dobře zavedené metody bodování bolesti (Farrar, Portenoy a kol. 2000).

Omezení lůžka je přímým důsledkem TAMS, který je často popisován těmi, kdo jím trpí. Zde se navrhuje sledovat omezení lůžka zaznamenáváním počtu hodin strávených ve vodorovné poloze mezi dobou vstávání z nočního spánku a hodinou ulehnutí na konci dne. Navrhované opatření bude porovnávat počet hodin strávených v horizontální poloze v den předcházející aplikaci taxanu a počet hodin strávených v této poloze v den s nejvyšším skóre bolesti během týdne po léčbě. Velikost vzorku není vypočítána, aby sloužila k validaci tohoto nového měřítka, ale bude vynaloženo úsilí na posouzení jeho spojení se stanovenými skóre kvality života.

Současný návrh je zaměřen na hodnocení intervence s potenciálem mít pozitivní dopad na kvalitu života jedinců léčených chemoterapií taxany. Škála FACT-Taxane je psychometrický nástroj speciálně vyvinutý pro hodnocení dopadu léčby založené na taxanech (Cella, Peterman et al. 2003). Kvalita života je však složené měřítko a ke stanovení účinnosti vyžaduje větší velikost vzorku, a proto bude sloužit pouze jako sekundární cílový bod.