Eksplorativ undersøgelse af brugen af ​​pregabalin til behandling af Taxol-relateret artralgi-myalgi

Taxan-relateret artralgi-myalgi-syndrom:

Paclitaxel og docetaxel er de vigtigste repræsentanter for lægemiddelklassen af ​​taxaner, midler, der almindeligvis anvendes til behandling af en række solide tumorer. De interfererer med den mitotiske proces med at dele celler ved at stabilisere mikrotubulierne og er grundpillen i behandlingen ved blandt andet lunge-, bryst- og æggestokkræft. De uønskede bivirkninger forbundet med taxanbehandling forringer ofte kræftpatienters livskvalitet og medfører lejlighedsvis seponering af den onkologiske behandling, der vælges (Forsyth, Balmaceda et al. 1997; Saibil, Fitzgerald et al. 2010).

Fænomenet med diffus smerte, der involverer led og muskler i kølvandet på behandling med taxaner, der almindeligvis omtales som Taxane-relateret artralgi-myalgi-syndrom (herefter betegnet som TAMS) er velkendt og dokumenteret (Rowinsky, Chaudhry et al. 1993). Det er almindeligt, som det fremgår af en nylig retrospektiv undersøgelse af patienter, der blev behandlet med regimer brugt til brystkræft, som afslørede en 80 % forekomst af taxanrelaterede smerter (Saibil, Fitzgerald et al. 2010).

Smerten kan være lokaliseret, regional eller diffus, oftest i ryg, hofter, skuldre, lår, ben og fødder (Loprinzi, Maddocks-Christianson et al. 2007). Det er normalt afbildet som artralgi-myalgi på grund af vanskeligheden ved at forbinde det tydeligt med enten leddene eller musklerne (Loprinzi, Maddocks-Christianson et al. 2007). Fornemmelsens karakter beskrives som øm, dyb smerte, ofte med tilhørende udstrålende, skydende, stikkende, pulserende elementer (Loprinzi, Maddocks-Christianson et al. 2007). Fornemmelsen er af enestående kvalitet, som tidligere ikke er blevet mødt af dem, der oplever den, og beskrivelsen af ​​den er ikke forenelig med etablerede rapporter om neuropatisk smerte.

Syndromet kan være af invaliderende intensitet og kan pålægge dem, der lider af det, dages sengebegrænsning. Denne byrde udvides ofte til betydelige andre, som skal blive og tage sig af de daglige behov for dem, der er handicappet af smerten. Forsøg på behandling med steroider, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler og opioidanalgetika giver ofte ikke tilfredsstillende resultater (Garrison, McCune et al. 2003).

Pregabalin - Grundlæggende farmakologi og potentiale til behandling af TAMS:

Pregabalin er et lille molekyle med en etableret effekt i behandlingen af ​​neuropatiske smerter (Gajraj 2007). Det er kendt at interagere med α2-δ-underenheden af ​​spændingsstyrede calciumkanaler, der er til stede i flere væv, mest fremtrædende i hjerne og muskler (Taylor, Angelotti et al. 2007).

Pregabalin absorberes hurtigt via et specialiseret transportsystem og når en maksimal koncentration i serumet cirka en time efter oral indtagelse (Gajraj 2005). Biotilgængeligheden overstiger 90 %, og den farmakokinetiske profil er lineær gennem de klinisk relevante koncentrationer (Gajraj 2005). Det binder sig ikke væsentligt til proteiner i blodbanen, undergår ingen modifikation under sin passage gennem organismen og elimineres uændret i urinen (Gajraj 2005). Ingen signifikante farmakokinetiske interaktioner er blevet rapporteret til dato (Gajraj 2007).

I øjeblikket bruges pregabalin til behandling af neuropatisk smerte og som et antiepileptisk middel (Gajraj 2007). Akkumuleret evidens understøtter en høj grad af sikkerhed ved brugen, hvor de mest almindelige bivirkninger udgøres af let til moderat grad svimmelhed, døsighed, fuld følelse, træthed og øget vægt (Harmark, van Puijenbroek et al. 2011).

Sporadiske rapporter tyder på, at gabapentin kan være effektivt til at lindre Taxol-relaterede artralgi-myalgi-symptomer (Nguyen og Lawrence 2004). På grund af lignende farmakodynamik (Bryans og Wustrow 1999) kan det antages, at pregabalin også har potentiale til at lindre den paclitaxel-relaterede artralgi-myalgi. Desuden understøtter observationer fra vores kliniske onkologiske tjeneste denne hypotese.

Evaluering af det taxan-relaterede artralgi-myalgi-syndrom:

Smerter udgør en væsentlig bestanddel af det Taxane-relaterede artralgi-myalgi-syndrom (herefter benævnt TAMS) (Garrison, McCune et al. 2003). Vi foreslår, at pregabalin kan have en væsentlig gavnlig effekt på smerten sekundært til dette syndrom. Følgelig kræves evaluering af smerten før og efter behandling med undersøgelseslægemidlet ved hjælp af en veletableret smertescoringsmetode.

Moderne smerteforskning anerkender smertens subjektive og komplekse karakter, der komplicerer dens vurdering. Ydermere sætter etiske imperativer begrænsninger på den komparative kontrol, der skal tjene til evalueringen af ​​en ny analgetisk intervention (Silverman, O'Connor et al. 1993). En af løsningerne på dette problem, ved at bruge normaliserede ordinære evalueringer af smerte og smertestillende medicinforbrug omkring en central værdi på en måde, der også tager højde for ændringer i behov for smertestillende medicin (Silverman, O'Connor et al. 1993) vil tjene til direkte vurdering af undersøgelsens hypotese.

Evalueringen af ​​den integrerede vurdering af smertescore og rednings-analgetisk behandling ifølge Silverman et al. vil blive suppleret med rå smertevurdering ved hjælp af en veletableret smertescoringsmetode (Farrar, Portenoy et al. 2000).

Sengebegrænsning er et direkte resultat af TAMS, der ofte beskrives af dem, der lider af det. Det foreslås hermed at overvåge sengebegrænsning ved at registrere antallet af timer brugt i vandret stilling mellem det tidspunkt, hvor man står op fra nattesøvnen og tidspunktet for at gå i seng sidst på dagen. Den foreslåede foranstaltning vil sammenligne antallet af timer brugt i vandret position dagen før taxanbehandlingen og antallet af timer brugt i den position på dagen med den højeste score af smerte i ugen efter behandlingen. Stikprøvestørrelsen er ikke beregnet til at tjene valideringen af ​​dette nye mål, men der vil blive gjort en indsats for at vurdere dens sammenhæng med etablerede livskvalitetsscore.

Det nuværende forslag er fokuseret på at evaluere en intervention med potentiale til at have en positiv indvirkning på livskvaliteten for personer, der modtager kemoterapi med taxaner. FACT-Taxane-skalaen er et psykometrisk værktøj specielt udviklet til at vurdere virkningen af ​​taxanbaseret behandling (Cella, Peterman et al. 2003). Livskvalitet er dog et sammensat mål og kræver en større prøvestørrelse for at bestemme effektiviteten, og derfor vil den kun tjene som et sekundært endepunkt.