Verkennend onderzoek naar het gebruik van pregabaline voor de behandeling van taxolgerelateerde artralgie-myalgie

Taxaangerelateerd artralgie-myalgiesyndroom:

Paclitaxel en docetaxel zijn de belangrijkste vertegenwoordigers van de geneesmiddelenklasse van taxanen, middelen die gewoonlijk worden gebruikt bij de behandeling van een verscheidenheid aan solide tumoren. Ze interfereren met het mitotische proces van celdeling door de microtubuli te stabiliseren en vormen de steunpilaar van de behandeling van onder andere long-, borst- en eierstokkanker. De nadelige bijwerkingen die samenhangen met de behandeling met taxaan tasten vaak de kwaliteit van leven van kankerpatiënten aan en dwingen soms tot stopzetting van de oncologische voorkeursbehandeling (Forsyth, Balmaceda et al. 1997; Saibil, Fitzgerald et al. 2010).

Het fenomeen van diffuse pijn in gewrichten en spieren na behandeling met taxanen, gewoonlijk aangeduid als Taxane Related Artralgia-Myalgia Syndrome (hierna aangeduid als TAMS) is algemeen bekend en gedocumenteerd (Rowinsky, Chaudhry et al. 1993). Het komt vaak voor, zoals blijkt uit een recente retrospectieve studie van patiënten die werden behandeld met regimes voor borstkanker, waaruit een incidentie van 80% van taxaangerelateerde pijn bleek (Saibil, Fitzgerald et al. 2010).

De pijn kan gelokaliseerd, regionaal of diffuus zijn, meestal in de rug, heupen, schouders, dijen, benen en voeten (Loprinzi, Maddocks-Christianson et al. 2007). Het wordt meestal afgebeeld als artralgie-myalgie vanwege de moeilijkheid om het duidelijk te associëren met de gewrichten of de spieren (Loprinzi, Maddocks-Christianson et al. 2007). De aard van de gewaarwording wordt beschreven als pijnlijke, diepe pijn, vaak met bijbehorende uitstralende, schietende, stekende, pulserende elementen (Loprinzi, Maddocks-Christianson et al. 2007). De gewaarwording is van een unieke kwaliteit die tot nu toe niet is waargenomen door degenen die het ervaren, en waarvan de beschrijving niet compatibel is met gevestigde rapporten van neuropathische pijn.

Het syndroom kan van invaliderende intensiteit zijn, in staat om dagen van bedbeperking op te leggen aan degenen die eraan lijden. Deze last wordt vaak uitgebreid naar belangrijke anderen die moeten blijven en zorgen voor de dagelijkse behoeften van degenen die gehandicapt zijn door de pijn. Pogingen tot behandeling met steroïden, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen en opioïde analgetica leiden vaak niet tot bevredigende resultaten (Garrison, McCune et al. 2003).

Pregabaline - Basisfarmacologie en potentieel voor de behandeling van TAMS:

Pregabaline is een klein molecuul met bewezen werkzaamheid bij de behandeling van neuropathische pijn (Gajraj 2007). Het is bekend dat het interageert met de α2-δ-subeenheid van spanningsafhankelijke calciumkanalen die aanwezig zijn in meerdere weefsels, met name in hersenen en spieren (Taylor, Angelotti et al. 2007).

Pregabaline wordt snel geabsorbeerd via een gespecialiseerd transportsysteem en bereikt een piekconcentratie in het serum ongeveer een uur na orale inname (Gajraj 2005). De biologische beschikbaarheid is hoger dan 90% en het farmacokinetische profiel is lineair bij alle klinisch relevante concentraties (Gajraj 2005). Het bindt niet significant aan eiwitten in de bloedbaan, ondergaat geen enkele wijziging tijdens de passage door het organisme en wordt onveranderd uitgescheiden in de urine (Gajraj 2005). Tot op heden zijn er geen significante farmacokinetische interacties gemeld (Gajraj 2007).

Momenteel wordt pregabaline gebruikt bij de behandeling van neuropathische pijn en als anti-epilepticum (Gajraj 2007). Geaccumuleerd bewijs ondersteunt een hoge mate van veiligheid bij het gebruik, met als meest voorkomende bijwerkingen lichte tot matige duizeligheid, slaperigheid, dronkenschap, vermoeidheid en gewichtstoename (Harmark, van Puijenbroek et al. 2011).

Sporadische rapporten suggereren dat gabapentine effectief kan zijn bij het verlichten van taxolgerelateerde artralgie-myalgiesymptomen (Nguyen en Lawrence 2004). Op grond van vergelijkbare farmacodynamiek (Bryans en Wustrow 1999) kan worden verondersteld dat pregabaline ook het vermogen heeft om de aan paclitaxel gerelateerde artralgie-myalgie te verlichten. Bovendien ondersteunen observaties van onze klinische oncologische dienst deze hypothese.

Evaluatie van het taxaangerelateerde artralgie-myalgiesyndroom:

Pijn vormt een belangrijk onderdeel van het taxaangerelateerde artralgie-myalgiesyndroom (hierna TAMS genoemd) (Garrison, McCune et al. 2003). Wij stellen voor dat pregabaline een significant gunstig effect kan hebben op de pijn secundair aan dit syndroom. Bijgevolg is evaluatie van de pijn voor en na behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel door middel van een gevestigde pijnscoremethode vereist.

Modern pijnonderzoek erkent de subjectieve en complexe aard van pijn die de beoordeling ervan bemoeilijkt. Bovendien leggen ethische imperatieven beperkingen op aan de vergelijkende controle die nodig is voor de evaluatie van een nieuwe analgetische interventie (Silverman, O'Connor et al. 1993). Een van de oplossingen voor dit probleem, het gebruik van genormaliseerde ordinale evaluaties van pijn en analgeticagebruik rond een centrale waarde op een manier die ook rekening houdt met veranderingen in de behoefte aan analgetica (Silverman, O'Connor et al. 1993), zal dienen voor directe beoordeling. van de onderzoekshypothese.

De geïntegreerde beoordeling van de pijnscore en de evaluatie van de reddingsanalgetische behandeling volgens Silverman et al. zal worden aangevuld met een ruwe pijnbeoordeling door middel van een gevestigde pijnscoremethode (Farrar, Portenoy et al. 2000).

Bedbeperking is een direct gevolg van de TAMS die vaak wordt beschreven door mensen die eraan lijden. Voorgesteld wordt om de bedbeperking te monitoren door het aantal uren in horizontale positie te registreren tussen het moment van opstaan ​​uit de nachtrust en het uur van naar bed gaan aan het einde van de dag. De voorgestelde maatregel vergelijkt het aantal uren in horizontale houding op de dag voorafgaand aan de taxaanbehandeling en het aantal uren in die houding op de dag met de hoogste pijnscore in de week na de behandeling. De steekproefomvang wordt niet berekend om de validatie van deze nieuwe maatregel te dienen, maar er zal een poging worden gedaan om de associatie met vastgestelde scores voor kwaliteit van leven te beoordelen.

Het huidige voorstel is gericht op het evalueren van een interventie die potentieel een positief effect kan hebben op de kwaliteit van leven van personen die chemotherapie met taxanen krijgen. De FACT-Taxane-schaal is een psychometrische tool die speciaal is ontwikkeld om de impact van op taxanen gebaseerde behandelingen te beoordelen (Cella, Peterman et al. 2003). Kwaliteit van leven is echter een samengestelde maatstaf en vereist een grotere steekproefomvang om de werkzaamheid te bepalen, en dient daarom alleen als secundair eindpunt.