Utforskande studie om användningen av pregabalin för behandling av taxolrelaterad artralgi-myalgi

Taxanrelaterat artralgi-myalgisyndrom:

Paklitaxel och docetaxel är de viktigaste representanterna för läkemedelsklassen taxaner, medel som vanligtvis används vid behandling av en mängd olika solida tumörer. De stör den mitotiska processen att dela celler genom att stabilisera mikrotubulierna och är stöttepelaren i behandlingen vid bland annat lung-, bröst- och äggstockscancer. De negativa biverkningarna som är förknippade med taxanbehandling försämrar ofta cancerpatienters livskvalitet och kräver ibland att den onkologiska behandlingen avbryts (Forsyth, Balmaceda et al. 1997; Saibil, Fitzgerald et al. 2010).

Fenomenet med diffus smärta som involverar leder och muskler i kölvattnet av behandling med taxaner som vanligtvis kallas Taxane-relaterat artralgi-myalgisyndrom (hädanefter benämnt TAMS) är välkänt och dokumenterat (Rowinsky, Chaudhry et al. 1993). Det är vanligt, vilket framgår av en nyligen genomförd retrospektiv studie av patienter som behandlats med regimer som används för bröstcancer som avslöjade en 80 % förekomst av taxanrelaterad smärta (Saibil, Fitzgerald et al. 2010).

Smärtan kan vara lokaliserad, regional eller diffus, oftast i rygg, höfter, axlar, lår, ben och fötter (Loprinzi, Maddocks-Christianson et al. 2007). Det avbildas vanligtvis som artralgi-myalgi på grund av svårigheten att associera det tydligt med antingen lederna eller musklerna (Loprinzi, Maddocks-Christianson et al. 2007). Känslans karaktär beskrivs som värkande, djup smärta, ofta med tillhörande strålande, skjutande, stickande, pulserande element (Loprinzi, Maddocks-Christianson et al. 2007). Känslan är av unik kvalitet som de som upplever den inte tidigare stött på, vars beskrivning inte är förenlig med etablerade rapporter om neuropatisk smärta.

Syndromet kan vara av inkapaciterande intensitet och kan medföra dagars sängbegränsning för dem som lider av det. Denna börda utsträcks ofta till betydande andra som måste stanna kvar och ta hand om de dagliga behoven för dem som är handikappade av smärtan. Behandlingsförsök med steroider, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel och opioidanalgetika misslyckas ofta med att ge tillfredsställande resultat (Garrison, McCune et al. 2003).

Pregabalin - grundläggande farmakologi och potential för behandling av TAMS:

Pregabalin är en liten molekyl med en etablerad effekt vid behandling av neuropatisk smärta (Gajraj 2007). Det är känt att interagera med α2-δ-subenheten av spänningsstyrda kalciumkanaler som finns i flera vävnader, mest framträdande i hjärnan och musklerna (Taylor, Angelotti et al. 2007).

Pregabalin absorberas snabbt via ett specialiserat transportsystem och når en toppkoncentration i serumet cirka en timme efter oralt intag (Gajraj 2005). Biotillgängligheten överstiger 90 % och den farmakokinetiska profilen är linjär genom hela de kliniskt relevanta koncentrationerna (Gajraj 2005). Det binder inte nämnvärt till proteiner i blodomloppet, genomgår ingen modifiering under sin passage genom organismen och elimineras oförändrat i urinen (Gajraj 2005). Inga signifikanta farmakokinetiska interaktioner har rapporterats hittills (Gajraj 2007).

För närvarande används pregabalin vid behandling av neuropatisk smärta och som ett antiepileptiskt medel (Gajraj 2007). Ackumulerade bevis stöder en hög grad av säkerhet vid användningen, med de vanligaste biverkningarna som lindrig till måttlig yrsel, somnolens, berusningskänsla, trötthet och ökad vikt (Harmark, van Puijenbroek et al. 2011).

Sporadiska rapporter tyder på att gabapentin kan vara effektivt för att lindra Taxol-relaterade artralgi-myalgisymptom (Nguyen och Lawrence 2004). På grund av liknande farmakodynamik (Bryans och Wustrow 1999) kan det antas att pregabalin också har potential att lindra den paklitaxelrelaterade artralgi-myalgi. Dessutom stöder observationer från vår kliniska onkologitjänst denna hypotes.

Utvärdering av det taxanrelaterade arthralgi-myalgisyndromet:

Smärta utgör en viktig del av det Taxane-relaterade artralgi-myalgisyndromet (hädanefter kallat TAMS) (Garrison, McCune et al. 2003). Vi föreslår att pregabalin kan ha en signifikant gynnsam effekt på smärtan sekundärt till detta syndrom. Följaktligen krävs utvärdering av smärtan före och efter behandling med studieläkemedlet med hjälp av en väletablerad smärtscoringsmetod.

Modern smärtforskning erkänner smärtans subjektiva och komplexa natur som komplicerar dess bedömning. Vidare sätter etiska imperativ begränsningar på den jämförande kontrollen för att tjäna vid utvärderingen av en ny analgetisk intervention (Silverman, O'Connor et al. 1993). En av lösningarna på detta problem, att använda normaliserade ordinarie utvärderingar av smärta och smärtstillande läkemedelskonsumtion kring ett centralt värde på ett sätt som också tar hänsyn till förändringar i behov av smärtstillande läkemedel (Silverman, O'Connor et al. 1993) kommer att tjäna för direkt bedömning av studiehypotesen.

Utvärderingen av den integrerade bedömningen av smärtpoäng och räddningsanalgetisk behandling enligt Silverman et al. kommer att utökas med obearbetad smärtbedömning med hjälp av en väletablerad smärtpoängmetod (Farrar, Portenoy et al. 2000).

Sängbegränsning är ett direkt resultat av TAMS som ofta beskrivs av de som lider av det. Det föreslås härmed att övervaka sängbegränsningen genom att registrera antalet timmar som spenderats i horisontellt läge mellan det att gå upp från nattsömnen och timmen för att gå till sängs i slutet av dagen. Den föreslagna åtgärden kommer att jämföra antalet timmar som spenderats i horisontell position dagen före taxanbehandlingen och antalet timmar som spenderats i den positionen på dagen med den högsta poängen för smärta under veckan efter behandlingen. Urvalsstorleken är inte beräknad för att tjäna valideringen av detta nya mått, men ett försök att bedöma dess samband med etablerade livskvalitetspoäng kommer att göras.

Det aktuella förslaget är inriktat på att utvärdera en intervention med potential att ha en positiv inverkan på livskvaliteten för individer som får kemoterapi med taxaner. FACT-Taxane-skalan är ett psykometriskt verktyg speciellt utvecklat för att bedöma effekten av taxanbaserad behandling (Cella, Peterman et al. 2003). Livskvalitet är dock ett sammansatt mått och kräver en större provstorlek för att bestämma effektiviteten, och därför kommer den bara att fungera som en sekundär endpoint.