Sondierungsstudie zur Verwendung von Pregabalin zur Behandlung von Taxol-bedingter Arthralgie-Myalgie

Taxan-bezogenes Arthralgie-Myalgie-Syndrom:

Paclitaxel und Docetaxel sind die wichtigsten Vertreter der Arzneimittelklasse der Taxane, Wirkstoffe, die üblicherweise bei der Behandlung einer Vielzahl von soliden Tumoren verwendet werden. Sie stören den mitotischen Prozess der Zellteilung, indem sie die Mikrotubuli stabilisieren, und sind unter anderem die Hauptstütze der Behandlung bei Lungen-, Brust- und Eierstockkrebs. Die mit der Taxanbehandlung verbundenen unerwünschten Nebenwirkungen beeinträchtigen häufig die Lebensqualität von Krebspatienten und erfordern gelegentlich das Absetzen der onkologischen Behandlung der Wahl (Forsyth, Balmaceda et al. 1997; Saibil, Fitzgerald et al. 2010).

Das Phänomen des diffusen Schmerzes, der Gelenke und Muskeln im Gefolge einer Behandlung mit Taxanen betrifft, allgemein als Taxan-bezogenes Arthralgie-Myalgie-Syndrom bezeichnet (im Folgenden als TAMS bezeichnet), ist gut bekannt und dokumentiert (Rowinsky, Chaudhry et al. 1993). Dies ist häufig, wie aus einer kürzlich durchgeführten retrospektiven Studie an Patienten hervorgeht, die mit Brustkrebsbehandlungen behandelt wurden und eine 80 %ige Inzidenz von Taxan-bedingten Schmerzen ergab (Saibil, Fitzgerald et al. 2010).

Der Schmerz kann lokalisiert, regional oder diffus sein, am häufigsten in Rücken, Hüften, Schultern, Oberschenkeln, Beinen und Füßen (Loprinzi, Maddocks-Christianson et al. 2007). Sie wird üblicherweise als Arthralgie-Myalgie bezeichnet, da sie nur schwer eindeutig den Gelenken oder den Muskeln zugeordnet werden kann (Loprinzi, Maddocks-Christianson et al. 2007). Die Art der Empfindung wird als stechender, tiefer Schmerz beschrieben, oft mit begleitenden ausstrahlenden, schießenden, stechenden, pulsierenden Elementen (Loprinzi, Maddocks-Christianson et al. 2007). Die Empfindung ist von einzigartiger Qualität, die von denen, die sie erlebten, bisher nicht erlebt wurde, deren Beschreibung nicht mit etablierten Berichten über neuropathischen Schmerz vereinbar ist.

Das Syndrom kann von handlungsunfähiger Intensität sein, die in der Lage ist, den Betroffenen tagelange Bettbeschränkungen aufzuerlegen. Diese Belastung wird oft auf bedeutende andere ausgedehnt, die bleiben und sich um die täglichen Bedürfnisse der durch die Schmerzen behinderten Menschen kümmern müssen. Behandlungsversuche mit Steroiden, nichtsteroidalen Antirheumatika und Opioid-Analgetika führen häufig nicht zu befriedigenden Ergebnissen (Garrison, McCune et al. 2003).

Pregabalin - Grundlagen der Pharmakologie und Potenzial zur Behandlung von TAMS:

Pregabalin ist ein kleines Molekül mit nachgewiesener Wirksamkeit bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen (Gajraj 2007). Es ist bekannt, dass es mit der α2-δ-Untereinheit von spannungsgesteuerten Calciumkanälen interagiert, die in mehreren Geweben vorhanden sind, am deutlichsten in Gehirn und Muskel (Taylor, Angelotti et al. 2007).

Pregabalin wird über ein spezialisiertes Transportsystem schnell resorbiert und erreicht etwa eine Stunde nach oraler Einnahme eine Spitzenkonzentration im Serum (Gajraj 2005). Die Bioverfügbarkeit übersteigt 90 % und das pharmakokinetische Profil ist über alle klinisch relevanten Konzentrationen hinweg linear (Gajraj 2005). Es bindet nicht wesentlich an Proteine ​​im Blutstrom, wird während seiner Passage durch den Organismus nicht modifiziert und wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden (Gajraj 2005). Bisher wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen berichtet (Gajraj 2007).

Derzeit wird Pregabalin zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen und als Antiepileptikum eingesetzt (Gajraj 2007). Gesammelte Beweise belegen ein hohes Maß an Sicherheit bei seiner Anwendung, wobei die häufigsten Nebenwirkungen leichter bis mittelschwerer Schwindel, Schläfrigkeit, Trunkenheitsgefühl, Müdigkeit und Gewichtszunahme sind (Harmark, van Puijenbroek et al. 2011).

Sporadische Berichte deuten darauf hin, dass Gabapentin bei der Linderung von Taxol-bedingten Arthralgie-Myalgie-Symptomen wirksam sein könnte (Nguyen und Lawrence 2004). Aufgrund ähnlicher Pharmakodynamik (Bryans und Wustrow 1999) kann die Hypothese aufgestellt werden, dass Pregabalin auch das Potenzial hat, die Paclitaxel-bedingte Arthralgie-Myalgie zu lindern. Darüber hinaus stützen Beobachtungen aus unserem klinischen onkologischen Dienst diese Hypothese.

Bewertung des Taxan-bezogenen Arthralgie-Myalgie-Syndroms:

Schmerzen stellen eine Hauptkomponente des Taxane-assoziierten Arthralgie-Myalgie-Syndroms (im Folgenden als TAMS bezeichnet) dar (Garrison, McCune et al. 2003). Wir schlagen vor, dass Pregabalin eine signifikant positive Wirkung auf die Schmerzen als Folge dieses Syndroms haben kann. Folglich ist eine Bewertung der Schmerzen vor und nach der Behandlung mit dem Studienmedikament mittels einer gut etablierten Schmerzbewertungsmethode erforderlich.

Die moderne Schmerzforschung erkennt die subjektive und komplexe Natur des Schmerzes an, die seine Beurteilung erschwert. Darüber hinaus schränken ethische Imperative die vergleichende Kontrolle ein, um der Bewertung einer neuartigen analgetischen Intervention zu dienen (Silverman, O'Connor et al. 1993). Eine der Lösungen für dieses Problem, die Verwendung normalisierter ordinaler Bewertungen von Schmerzen und Analgetikaverbrauch um einen zentralen Wert in einer Weise, die auch Änderungen des Analgetikabedarfs berücksichtigt (Silverman, O'Connor et al. 1993), wird zur direkten Bewertung dienen der Studienhypothese.

Die integrierte Beurteilung des Schmerzscores und die Bewertung der analgetischen Notfallbehandlung nach Silverman et al. wird durch eine rohe Schmerzbewertung mittels einer gut etablierten Schmerzscoring-Methode (Farrar, Portenoy et al. 2000) ergänzt.

Die Bettbeschränkung ist eine direkte Folge des TAMS, das von den Betroffenen oft beschrieben wird. Es wird hiermit vorgeschlagen, die Bettbeschränkung zu überwachen, indem die Anzahl der in horizontaler Position verbrachten Stunden zwischen dem Aufstehen aus dem Nachtschlaf und der Stunde des Zubettgehens am Ende des Tages aufgezeichnet wird. Die vorgeschlagene Maßnahme vergleicht die Anzahl der Stunden, die am Tag vor der Taxanbehandlung in horizontaler Position verbracht wurden, und die Anzahl der Stunden, die an dem Tag mit der höchsten Schmerzscore in der Woche nach der Behandlung in dieser Position verbracht wurden. Die Stichprobengröße wird nicht berechnet, um der Validierung dieser neuartigen Maßnahme zu dienen, aber es wird versucht, ihre Assoziation mit etablierten Lebensqualitätswerten zu bewerten.

Der aktuelle Vorschlag konzentriert sich auf die Bewertung einer Intervention mit dem Potenzial, sich positiv auf die Lebensqualität von Personen zu auswirken, die eine Chemotherapie mit Taxanen erhalten. Die FACT-Taxane-Skala ist ein psychometrisches Instrument, das speziell entwickelt wurde, um die Auswirkungen einer Taxan-basierten Behandlung zu bewerten (Cella, Peterman et al. 2003). Die Lebensqualität ist jedoch ein zusammengesetztes Maß und erfordert einen größeren Stichprobenumfang, um die Wirksamkeit zu bestimmen, und dient daher nur als sekundärer Endpunkt.