Intraperitoneal docetaxel med cisplatin og TS-ONE for magekreft med peritoneal karsinomatose

Peritoneal karsinomatose (PC) er vanlig ved avansert magekreft, og den har dårlig prognose; median overlevelsestid er 3 til 6 måneder. Magekreft med PC anses som uhelbredelig og pasienter utsettes for ikke-kirurgisk behandling, hovedsakelig cellegift. Foreløpig er det ingen etablert standardbehandling for disse pasientene.

Tverrfaglig tilnærming til behandling av magekreft inkludert kjemoterapi, strålebehandling og kirurgi har blitt utviklet og overlevelsesgevinst er vist i adjuvant setting. Nye kjemoterapeutiske midler: taxaner (paklitaksel og docetaksel), irinotekan, oksaliplatin, fluoropyrimidin (TS-ONE og capecitabin) har vist aktivitet i magekreft. Ulike kombinasjonskjemoterapiregimer for inoperabel og metastatisk magekreft praktiseres i forskjellige deler av verden. Epirubicin, cisplatin og 5-fluorouracil (ECF) brukes i Europa, mens TS-ONE og cisplatin brukes ofte i asiatiske land som Japan og Korea. Median overlevelsestid (MST) med disse regimene var henholdsvis 8,9 og 13 måneder. Bruk av docetaxel, cisplatin og 5-fluorouracil (DCF) ble foreslått i V325-studien, MST var 9,2 måneder, men toksisiteten (grad 3-4 nøytropeni) ble rapportert å være signifikant høyere i DCF-gruppen sammenlignet med CF-gruppen. Imidlertid er det få forsøk for å studere den spesifikke effekten av disse regimene på PC.

Systemisk kjemoterapi anses å være mindre effektiv mot PC på grunn av eksistensen av blod-peritoneal barriere (BPB). Barrieren hemmer bevegelsen av legemidler fra systemisk sirkulasjon til bukhulen. Intraperitoneal (IP) kjemoterapi har fordelen av å opprettholde en høy medikamentkonsentrasjon i bukhulen, og reduserer den systemiske toksisiteten. Paclitaxel og docetaxel har vist seg å ha høy peritoneal konsentrasjon i dyrestudier og anses som ideelle legemidler for IP-administrasjon.

Neoadjuvant intraperitoneal/systemisk kjemoterapi (NIPS) er en ny toveis induksjonskjemoterapi for behandling av PC fra magekreft. Målet med NIPS er å indusere en reduksjon av PC-volum. Toveis betyr at NIPS kan angripe PC fra både peritonealhulen og de subperitoneale blodårene. Pasienter med god respons på NIPS kan gjennomgå påfølgende gastrektomi. Bruken av TS-ONE og IP-taxan (paclitaxel/docetaxel) var studert i fase I og II studier. Ischigami et al. rapporterte 1-års overlevelsesrate på 78 % og total responsrate på 56 % ved bruk av ukentlig intravenøs og IP paklitaksel kombinert med TS-ONE. Fujiwara et al. rapporterte at 78 % av pasientene hadde negativ peritoneal cytologi etter NIPS og 16 av 18 pasienter (88,9 %) gjennomgikk påfølgende gastrektomi, med en MST på 24,6 måneder. Ingen behandlingsrelatert dødelighet er rapportert.

Systemisk DCF er assosiert med betydelig toksisitet, men den er overlegen CF alene når det gjelder overlevelse (9,2 måneder vs. 8,6 måneder, p<0,02). Grad III/IV nøytropeni ble rapportert å være 82 %. Det er postulert at bytte fra intravenøs docetaxel til IP docetaxel kan forbedre effekten mot PC og redusere den systemiske toksisiteten. TS-ONE inneholder tegafur, 5-klor-2,4-dihydroksypyridin (CDHP) og kaliumoksonat (Oxo). Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD), som finnes i leveren, bryter raskt ned 5-FU. Tilstedeværelsen av CDHP, en spesifikk hemmer av DPD, tillater en høy intraperitoneal medikamentkonsentrasjon etter oral administrering av TS-ONE som har blitt demonstrert i en eksperimentell modell.

Derfor foreslår vi en modifikasjon av DCF-regimet ved bruk av IP-docetaxel, intravenøs cisplatin og oral TS-ONE i behandlingen av magekreftpasienter med PC. Vi tar sikte på å studere maksimal tolerert dose (MTD) og anbefalt dose (RD) av IP docetaxel mens vi bruker faste doser av cisplatin og TS-ONE. Data om behandlingseffekt vil også bli registrert. Det er langt på vei ingen studie om IP-kjemoterapi i Hong Kong.