Dootrzewnowe podanie docetakselu z cisplatyną i TS-ONE w leczeniu raka żołądka z rakiem otrzewnej

Rakotwórcza postać otrzewnej (PC) jest powszechna w zaawansowanym raku żołądka i wiąże się ze złym rokowaniem; średni czas przeżycia wynosi od 3 do 6 miesięcy. Rak żołądka z PC jest uważany za nieuleczalnego, a chorzy poddawani są leczeniu niechirurgicznemu, głównie chemioterapii. Obecnie nie ma ustalonego standardu leczenia tych pacjentów.

Opracowano multidyscyplinarne podejście do leczenia raka żołądka, w tym chemioterapię, radioterapię i chirurgię, i wykazano korzyści w zakresie przeżycia w warunkach leczenia uzupełniającego. Nowe chemioterapeutyki: taksany (paklitaksel i docetaksel), irynotekan, oksaliplatyna, fluoropirymidyna (TS-ONE i kapecytabina) wykazały aktywność w raku żołądka. W różnych częściach świata stosuje się różne schematy chemioterapii skojarzonej w przypadku nieresekcyjnego i przerzutowego raka żołądka. Epirubicyna, cisplatyna i 5-fluorouracyl (ECF) są stosowane w Europie, podczas gdy TS-ONE i cisplatyna są powszechnie stosowane w krajach azjatyckich, takich jak Japonia i Korea. Mediana czasu przeżycia (MST) dla tych schematów leczenia wynosiła odpowiednio 8,9 i 13 miesięcy. W badaniu V325 zaproponowano zastosowanie docetakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu (DCF), czas MST wynosił 9,2 miesiąca, ale toksyczność (neutropenia 3.-4. stopnia) była istotnie wyższa w grupie DCF w porównaniu z grupą CF. Istnieje jednak niewiele badań oceniających specyficzną skuteczność tych schematów na PC.

Chemioterapia ogólnoustrojowa jest uważana za mniej skuteczną przeciwko PC ze względu na istnienie bariery krew-otrzewna (BPB). Bariera hamuje ruch leków z krążenia ogólnoustrojowego do jamy otrzewnej. Chemioterapia dootrzewnowa (IP) ma tę zaletę, że utrzymuje wysokie stężenie leku w jamie otrzewnej i zmniejsza toksyczność ogólnoustrojową. W badaniach na zwierzętach wykazano, że paklitaksel i docetaksel mają wysokie stężenie w otrzewnej i są uważane za idealne leki do podawania IP.

Neoadiuwantowa chemioterapia dootrzewnowa/ogólnoustrojowa (NIPS) to nowa dwukierunkowa chemioterapia indukcyjna stosowana w leczeniu PC z powodu raka żołądka. Celem NIPS jest wywołanie zmniejszenia głośności komputera. Dwukierunkowość oznacza, że ​​NIPS może atakować PC zarówno z jamy otrzewnej, jak i podotrzewnowych naczyń krwionośnych. Pacjenci z dobrą odpowiedzią na NIPS mogą zostać poddani późniejszej gastrektomii. Stosowanie TS-ONE i taksanu IP (paklitaksel/docetaksel) badano w badaniach fazy I i II. Ischigami i in. zgłosili wskaźnik 1-rocznego przeżycia wynoszący 78% i ogólny wskaźnik odpowiedzi wynoszący 56% przy zastosowaniu cotygodniowego dożylnego i IP paklitakselu w połączeniu z TS-ONE. Fujiwara i in. zgłosili, że 78% pacjentów miało negatywny wynik cytologii otrzewnej po NIPS, a 16 z 18 pacjentów (88,9%) przeszło późniejszą resekcję żołądka, z MST wynoszącym 24,6 miesiąca. Nie zgłoszono śmiertelności związanej z leczeniem.

Ogólnoustrojowe DCF wiąże się ze znaczną toksycznością, ale przewyższa samo CF pod względem przeżycia (9,2 miesiąca vs. 8,6 miesiąca, p<0,02). Zgłoszono 82% przypadków neutropenii stopnia III/IV. Postuluje się, że zamiana docetakselu podawanego dożylnie na docetaksel IP może poprawić jego skuteczność przeciwko PC i zmniejszyć toksyczność ogólnoustrojową. TS-ONE zawiera tegafur, 5-chloro-2,4-dihydroksypirydynę (CDHP) oraz oksonian potasu (Oxo). Dehydrogenaza dihydropirymidynowa (DPD), która znajduje się w wątrobie, szybko rozkłada 5-FU. Obecność CDHP, swoistego inhibitora DPD, pozwala na uzyskanie wysokiego stężenia leku dootrzewnowego po doustnym podaniu TS-ONE, co wykazano w modelu eksperymentalnym.

Dlatego proponujemy modyfikację schematu DCF z zastosowaniem docetakselu IP, cisplatyny dożylnej i doustnego TS-ONE w leczeniu chorych na raka żołądka z PC. Naszym celem jest zbadanie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) i zalecanej dawki (RD) docetakselu IP podczas stosowania stałych dawek cisplatyny i TS-ONE. Rejestrowane będą również dane dotyczące skuteczności leczenia. Jak dotąd nie ma badań dotyczących chemioterapii IP w Hong Kongu.