Docetaxel intraperitoneale con cisplatino e TS-ONE per carcinoma gastrico con carcinomatosi peritoneale

La carcinosi peritoneale (PC) è comune nel carcinoma gastrico avanzato e comporta una prognosi infausta; il tempo di sopravvivenza mediano è di 3-6 mesi. Il cancro gastrico con PC è considerato incurabile e i pazienti sono sottoposti a trattamento non chirurgico, principalmente chemioterapia. Attualmente, non esiste un trattamento standard stabilito per questi pazienti.

È stato sviluppato un approccio multidisciplinare al trattamento del cancro gastrico che comprende chemioterapia, radioterapia e chirurgia e sono stati dimostrati benefici in termini di sopravvivenza nel contesto adiuvante. Nuovi agenti chemioterapici: taxani (paclitaxel e docetaxel), irinotecan, oxaliplatino, fluoropirimidina (TS-ONE e capecitabina) hanno mostrato attività nel cancro gastrico. Vari regimi chemioterapici combinati per il cancro gastrico non resecabile e metastatico sono praticati in diverse parti del mondo. Epirubicina, cisplatino e 5-fluorouracile (ECF) sono usati in Europa, mentre TS-ONE e cisplatino sono comunemente usati in paesi asiatici come Giappone e Corea. Il tempo di sopravvivenza mediano (MST) con questi regimi era rispettivamente di 8,9 e 13 mesi. Nello studio V325 è stato proposto l'uso di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile (DCF), MST era di 9,2 mesi ma la tossicità (neutropenia di grado 3-4) è risultata significativamente più alta nel gruppo DCF rispetto al gruppo CF. Tuttavia, ci sono pochi studi per studiare l'efficacia specifica di questi regimi su PC.

La chemioterapia sistemica è considerata meno efficace contro il PC a causa dell'esistenza della barriera emato-peritoneale (BPB). La barriera inibisce il movimento dei farmaci dalla circolazione sistemica alla cavità peritoneale. La chemioterapia intraperitoneale (IP) ha il vantaggio di mantenere un'elevata concentrazione di farmaco nella cavità peritoneale e riduce la tossicità sistemica. Paclitaxel e docetaxel hanno dimostrato di avere un'elevata concentrazione peritoneale negli studi sugli animali e sono considerati farmaci ideali per la somministrazione di IP.

La chemioterapia intraperitoneale/sistemica neoadiuvante (NIPS) è una nuova chemioterapia di induzione bidirezionale per il trattamento del carcinoma gastrico. Lo scopo di NIPS è quello di indurre una riduzione del volume del PC. Bidirezionale significa che NIPS potrebbe attaccare il PC sia dalla cavità peritoneale che dai vasi sanguigni subperitoneali. I pazienti con una buona risposta alla NIPS possono essere sottoposti a successiva gastrectomia. L'uso di TS-ONE e IP taxane (paclitaxel/docetaxel) era stato studiato in studi di fase I e II. Ischiami et al. riportato un tasso di sopravvivenza a 1 anno del 78% e un tasso di risposta globale del 56% utilizzando paclitaxel per via endovenosa settimanale e IP in combinazione con TS-ONE. Fujiwara et al. riportato che il 78% dei pazienti presentava citologia peritoneale negativa dopo NIPS e 16 pazienti su 18 (88,9%) sono stati sottoposti a successiva gastrectomia, con un MST di 24,6 mesi. Non è stata segnalata mortalità correlata al trattamento.

La DCF sistemica è associata a una tossicità significativa, ma è superiore alla sola CF in termini di sopravvivenza (9,2 mesi vs. 8,6 mesi, p<0,02). La neutropenia di grado III/IV è risultata pari all'82%. Si ipotizza che il passaggio dal docetaxel per via endovenosa al docetaxel IP possa migliorare la sua efficacia contro il PC e ridurre la tossicità sistemica. TS-ONE contiene tegafur, 5-cloro-2,4-diidrossipiridina (CDHP) e ossonato di potassio (Oxo). La diidropirimidina deidrogenasi (DPD), che si trova nel fegato, degrada rapidamente il 5-FU. La presenza di CDHP, un inibitore specifico della DPD, consente un'elevata concentrazione di farmaco intraperitoneale dopo somministrazione orale di TS-ONE che è stata dimostrata in un modello sperimentale.

Pertanto proponiamo una modifica del regime DCF utilizzando IP docetaxel, cisplatino per via endovenosa e TS-ONE orale nel trattamento dei pazienti con cancro gastrico con PC. Il nostro obiettivo è studiare la dose massima tollerata (MTD) e la dose raccomandata (RD) di IP docetaxel durante l'utilizzo di dosi fisse di cisplatino e TS-ONE. Saranno registrati anche i dati sull'efficacia del trattamento. Di gran lunga non esiste uno studio sulla chemioterapia IP a Hong Kong.