Intraperitoneal docetaxel med cisplatin och TS-ONE för magcancer med peritoneal karcinomatos

Peritoneal carcinomatosis (PC) är vanligt vid avancerad magcancer, och det har en dålig prognos; medianöverlevnadstiden är 3 till 6 månader. Magcancer med PC anses obotlig och patienter utsätts för icke-kirurgisk behandling, främst cellgiftsbehandling. För närvarande finns det ingen etablerad standardbehandling för dessa patienter.

Multidisciplinärt tillvägagångssätt för behandling av magcancer inklusive kemoterapi, strålbehandling och kirurgi har utvecklats och överlevnadsfördelar har visats i adjuvant miljö. Nya kemoterapeutiska medel: taxaner (paklitaxel och docetaxel), irinotekan, oxaliplatin, fluoropyrimidin (TS-ONE och capecitabin) har visat aktivitet vid magcancer. Olika kombinationskemoterapiregimer för inoperabel och metastaserande magcancer används i olika delar av världen. Epirubicin, cisplatin och 5-fluorouracil (ECF) används i Europa, medan TS-ONE och cisplatin ofta används i asiatiska länder som Japan och Korea. Medianöverlevnadstiden (MST) med dessa regimer var 8,9 respektive 13 månader. Användning av docetaxel, cisplatin och 5-fluorouracil (DCF) föreslogs i V325-studien, MST var 9,2 månader men toxiciteten (grad 3-4 neutropeni) rapporterades vara signifikant högre i DCF-gruppen jämfört med CF-gruppen. Det finns dock få försök för att studera den specifika effekten av dessa regimer på PC.

Systemisk kemoterapi anses vara mindre effektiv mot PC på grund av förekomsten av blod-peritonealbarriären (BPB). Barriären hämmar förflyttningen av läkemedel från systemisk cirkulation till peritonealhålan. Intraperitoneal (IP) kemoterapi har fördelen att bibehålla en hög läkemedelskoncentration i bukhålan och minskar den systemiska toxiciteten. Paklitaxel och docetaxel har visats ha hög peritoneal koncentration i djurstudier och anses vara idealiska läkemedel för IP-administrering.

Neoadjuvant intraperitoneal/systemisk kemoterapi (NIPS) är en ny dubbelriktad induktionskemoterapi för behandling av PC från magcancer. Syftet med NIPS är att inducera en minskning av PC-volymen. Dubbelriktad betyder att NIPS kan attackera PC från både bukhålan och de subperitoneala blodkärlen. Patienter med bra svar på NIPS kan genomgå efterföljande gastrectomy. Användningen av TS-ONE och IP-taxan (paklitaxel/docetaxel) har studerats i fas I och II-studier. Ischigami et al. rapporterade en 1-års överlevnadsfrekvens på 78 % och en total svarsfrekvens på 56 % vid användning av intravenös veckovis och IP-paklitaxel i kombination med TS-ONE. Fujiwara et al. rapporterade 78 % av patienterna hade negativ peritoneal cytologi efter NIPS och 16 av 18 patienter (88,9 %) genomgick efterföljande gastrectomy, med en MST på 24,6 månader. Ingen behandlingsrelaterad dödlighet har rapporterats.

Systemisk DCF är associerad med signifikant toxicitet, men den är överlägsen enbart CF när det gäller överlevnad (9,2 månader mot 8,6 månader, p<0,02). Grad III/IV neutropeni rapporterades vara 82 %. Det postuleras att byte från intravenös docetaxel till IP-docetaxel kan förbättra dess effektivitet mot PC och minska den systemiska toxiciteten. TS-ONE innehåller tegafur, 5-klor-2,4-dihydroxipyridin (CDHP) och kaliumoxonat (Oxo). Dihydropyrimidindehydrogenas (DPD), som finns i levern, bryter snabbt ned 5-FU. Närvaron av CDHP, en specifik hämmare av DPD, tillåter en hög intraperitoneal läkemedelskoncentration efter oral administrering av TS-ONE som har visats i en experimentell modell.

Därför föreslår vi en modifiering av DCF-regimen med användning av IP-docetaxel, intravenöst cisplatin och oral TS-ONE vid behandling av magcancerpatienter med PC. Vi strävar efter att studera den maximala tolererade dosen (MTD) och den rekommenderade dosen (RD) av IP docetaxel samtidigt som vi använder fasta doser av cisplatin och TS-ONE. Data om behandlingseffekt kommer också att registreras. Det finns överlägset ingen studie om IP-kemoterapi i Hong Kong.