Intraperitoneální docetaxel s cisplatinou a TS-ONE pro rakovinu žaludku s peritoneální karcinomatózou

Peritoneální karcinomatóza (PC) je běžná u pokročilého karcinomu žaludku a nese špatnou prognózu; střední doba přežití je 3 až 6 měsíců. Karcinom žaludku s PC je považován za nevyléčitelný a pacienti jsou podrobováni nechirurgické léčbě, především chemoterapii. V současné době neexistuje žádná zavedená standardní léčba těchto pacientů.

Byl vyvinut multidisciplinární přístup k léčbě karcinomu žaludku včetně chemoterapie, radioterapie a chirurgického zákroku a přínos přežití byl prokázán v adjuvantní léčbě. Nová chemoterapeutika: taxany (paklitaxel a docetaxel), irinotekan, oxaliplatina, fluoropyrimidin (TS-ONE a kapecitabin) prokázaly účinnost u rakoviny žaludku. V různých částech světa se praktikují různé režimy kombinované chemoterapie pro neresekabilní a metastatický karcinom žaludku. Epirubicin, cisplatina a 5-fluorouracil (ECF) se používají v Evropě, zatímco TS-ONE a cisplatina se běžně používají v asijských zemích, jako je Japonsko a Korea. Medián doby přežití (MST) s těmito režimy byl 8,9, respektive 13 měsíců. Použití docetaxelu, cisplatiny a 5-fluorouracilu (DCF) bylo navrženo ve studii V325, MST byla 9,2 měsíce, ale toxicita (neutropenie stupně 3-4) byla hlášena jako významně vyšší ve skupině DCF ve srovnání se skupinou CF. Existuje však jen málo studií ke studiu specifické účinnosti těchto režimů na PC.

Systémová chemoterapie je považována za méně účinnou proti PC kvůli existenci hematoperitoneální bariéry (BPB). Bariéra brání pohybu léků ze systémové cirkulace do peritoneální dutiny. Intraperitoneální (IP) chemoterapie má tu výhodu, že udržuje vysokou koncentraci léčiva v peritoneální dutině a snižuje systémovou toxicitu. Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že paklitaxel a docetaxel mají vysokou peritoneální koncentraci a jsou považovány za ideální léky pro IP aplikaci.

Neoadjuvantní intraperitoneální/systémová chemoterapie (NIPS) je nová obousměrná indukční chemoterapie pro léčbu PC z karcinomu žaludku. Cílem NIPS je vyvolat snížení objemu PC. Obousměrný znamená, že NIPS může napadnout PC jak z peritoneální dutiny, tak ze subperitoneálních krevních cév. Pacienti s dobrou odpovědí na NIPS mohou podstoupit následnou gastrektomii. Použití TS-ONE a IP taxanu (paclitaxel/docetaxel) bylo studováno ve studiích fáze I a II. Ischigami a kol. uvedli míru jednoletého přežití 78 % a celkovou míru odpovědi 56 % při týdenním intravenózním a IP paklitaxelu v kombinaci s TS-ONE. Fujiwara a kol. uvedlo, že 78 % pacientů mělo negativní peritoneální cytologii po NIPS a 16 z 18 pacientů (88,9 %) podstoupilo následnou gastrektomii s MST 24,6 měsíce. Nebyla hlášena žádná mortalita související s léčbou.

Systémová DCF je spojena s významnou toxicitou, přesto je lepší než samotná CF z hlediska přežití (9,2 měsíce vs. 8,6 měsíce, p<0,02). Neutropenie stupně III/IV byla hlášena v 82 %. Předpokládá se, že přechod z intravenózního docetaxelu na IP docetaxel může zlepšit jeho účinnost proti PC a snížit systémovou toxicitu. TS-ONE obsahuje tegafur, 5-chlor-2,4-dihydroxypyridin (CDHP) a oxonát draselný (Oxo). Dihydropyrimidindehydrogenáza (DPD), která se nachází v játrech, rychle degraduje 5-FU. Přítomnost CDHP, specifického inhibitoru DPD, umožňuje vysokou intraperitoneální koncentraci léčiva po perorálním podání TS-ONE, což bylo prokázáno na experimentálním modelu.

Proto navrhujeme modifikaci režimu DCF pomocí IP docetaxelu, intravenózní cisplatiny a perorálního TS-ONE v léčbě pacientů s karcinomem žaludku s PC. Naším cílem je studovat maximální tolerovanou dávku (MTD) a doporučenou dávku (RD) IP docetaxelu při použití fixních dávek cisplatiny a TS-ONE. Zaznamenány budou také údaje o účinnosti léčby. Zdaleka neexistuje žádná studie o IP chemoterapii v Hongkongu.