Intraperitoneales Docetaxel mit Cisplatin und TS-ONE bei Magenkrebs mit Peritonealkarzinose

Peritonealkarzinose (PC) tritt häufig bei fortgeschrittenem Magenkrebs auf und hat eine schlechte Prognose; die mediane Überlebenszeit beträgt 3 bis 6 Monate. Magenkrebs mit PC gilt als unheilbar und die Patienten werden einer nicht-chirurgischen Behandlung, hauptsächlich einer Chemotherapie, unterzogen. Derzeit gibt es keine etablierte Standardbehandlung für diese Patienten.

Ein multidisziplinärer Ansatz zur Behandlung von Magenkrebs, einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie und Operation, wurde entwickelt, und ein Überlebensvorteil wurde im adjuvanten Setting nachgewiesen. Neuartige Chemotherapeutika: Taxane (Paclitaxel und Docetaxel), Irinotecan, Oxaliplatin, Fluoropyrimidin (TS-ONE und Capecitabin) haben Aktivität bei Magenkrebs gezeigt. In verschiedenen Teilen der Welt werden verschiedene Kombinationschemotherapieschemata für inoperablen und metastasierenden Magenkrebs praktiziert. Epirubicin, Cisplatin und 5-Fluorouracil (ECF) werden in Europa verwendet, während TS-ONE und Cisplatin häufig in asiatischen Ländern wie Japan und Korea verwendet werden. Die mediane Überlebenszeit (MST) mit diesen Behandlungsschemata betrug 8,9 bzw. 13 Monate. Die Anwendung von Docetaxel, Cisplatin und 5-Fluorouracil (DCF) wurde in der V325-Studie vorgeschlagen, die MST betrug 9,2 Monate, aber die Toxizität (Neutropenie Grad 3-4) war in der DCF-Gruppe im Vergleich zur CF-Gruppe signifikant höher. Es gibt jedoch nur wenige Studien, um die spezifische Wirksamkeit dieser Therapien bei PC zu untersuchen.

Eine systemische Chemotherapie gilt aufgrund der Existenz der Blut-Peritoneal-Schranke (BPB) als weniger wirksam gegen PC. Die Barriere hemmt die Bewegung von Arzneimitteln aus dem systemischen Kreislauf in die Peritonealhöhle. Die intraperitoneale (IP) Chemotherapie hat den Vorteil, dass eine hohe Wirkstoffkonzentration in der Bauchhöhle aufrechterhalten wird, und reduziert die systemische Toxizität. Paclitaxel und Docetaxel haben in Tierversuchen eine hohe peritoneale Konzentration gezeigt und gelten als ideale Arzneimittel für die IP-Verabreichung.

Die neoadjuvante intraperitoneale/systemische Chemotherapie (NIPS) ist eine neue bidirektionale Induktionschemotherapie zur Behandlung von PC bei Magenkrebs. Das Ziel von NIPS ist es, eine Reduzierung des PC-Volumens herbeizuführen. Bidirektional bedeutet, dass NIPS PC sowohl aus der Bauchhöhle als auch aus den subperitonealen Blutgefäßen angreifen könnte. Patienten mit gutem Ansprechen auf NIPS können sich einer anschließenden Gastrektomie unterziehen. Die Anwendung von TS-ONE und IP-Taxan (Paclitaxel/Docetaxel) wurde in Phase-I- und -II-Studien untersucht. Ischigamiet al. berichteten über eine 1-Jahres-Überlebensrate von 78 % und eine Gesamtansprechrate von 56 % bei wöchentlicher intravenöser und intraperitonealer Verabreichung von Paclitaxel in Kombination mit TS-ONE. Fujiwaraet al. berichteten, dass 78 % der Patienten nach NIPS eine negative Peritonealzytologie aufwiesen und 16 von 18 Patienten (88,9 %) einer anschließenden Gastrektomie unterzogen wurden, mit einer MST von 24,6 Monaten. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität berichtet.

Systemische DCF ist mit erheblicher Toxizität verbunden, jedoch ist sie CF allein in Bezug auf das Überleben überlegen (9,2 Monate vs. 8,6 Monate, p < 0,02). Neutropenie Grad III/IV wurde mit 82 % angegeben. Es wird postuliert, dass der Wechsel von intravenösem Docetaxel zu IP-Docetaxel seine Wirksamkeit gegen PC verbessern und die systemische Toxizität verringern kann. TS-ONE enthält Tegafur, 5-Chlor-2,4-dihydroxypyridin (CDHP) und Kaliumoxonat (Oxo). Die in der Leber vorkommende Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) baut 5-FU schnell ab. Das Vorhandensein von CDHP, einem spezifischen Inhibitor von DPD, ermöglicht eine hohe intraperitoneale Arzneimittelkonzentration nach oraler Verabreichung von TS-ONE, die in einem experimentellen Modell nachgewiesen wurde.

Daher schlagen wir eine Modifikation des DCF-Regimes unter Verwendung von IP-Docetaxel, intravenösem Cisplatin und oralem TS-ONE bei der Behandlung von Magenkrebspatienten mit PC vor. Unser Ziel ist es, die maximal tolerierte Dosis (MTD) und die empfohlene Dosis (RD) von IP-Docetaxel zu untersuchen, während feste Dosen von Cisplatin und TS-ONE verwendet werden. Daten zur Wirksamkeit der Behandlung werden ebenfalls aufgezeichnet. Bei weitem gibt es keine Studie zur IP-Chemotherapie in Hongkong.