Intraperitoneaal docetaxel met cisplatine en TS-ONE voor maagkanker met peritoneale carcinomatose

Peritoneale carcinomatose (PC) komt vaak voor bij gevorderde maagkanker en heeft een slechte prognose; de mediane overlevingstijd is 3 tot 6 maanden. Maagkanker met pc wordt als ongeneeslijk beschouwd en patiënten worden onderworpen aan niet-chirurgische behandelingen, voornamelijk chemotherapie. Momenteel is er geen gevestigde standaardbehandeling voor deze patiënten.

Er is een multidisciplinaire aanpak ontwikkeld voor de behandeling van maagkanker, waaronder chemotherapie, radiotherapie en chirurgie, en het overlevingsvoordeel is aangetoond in de adjuvante setting. Nieuwe chemotherapeutica: taxanen (paclitaxel en docetaxel), irinotecan, oxaliplatine, fluoropyrimidine (TS-ONE en capecitabine) hebben activiteit aangetoond bij maagkanker. In verschillende delen van de wereld worden verschillende combinatiechemotherapiebehandelingen toegepast voor inoperabele en uitgezaaide maagkanker. Epirubicine, cisplatine en 5-fluorouracil (ECF) worden in Europa gebruikt, terwijl TS-ONE en cisplatine veel worden gebruikt in Aziatische landen zoals Japan en Korea. De mediane overlevingstijd (MST) met deze regimes was respectievelijk 8,9 en 13 maanden. Het gebruik van docetaxel, cisplatine en 5-fluorouracil (DCF) werd voorgesteld in de V325-studie, de MST was 9,2 maanden, maar de toxiciteit (graad 3-4 neutropenie) bleek significant hoger te zijn in de DCF-groep dan in de CF-groep. Er zijn echter weinig onderzoeken om de specifieke werkzaamheid van deze regimes op pc te bestuderen.

Systemische chemotherapie wordt als minder effectief tegen PC beschouwd vanwege de aanwezigheid van de bloed-peritoneale barrière (BPB). De barrière remt de beweging van medicijnen van de systemische circulatie naar de peritoneale holte. Intraperitoneale (IP) chemotherapie heeft het voordeel dat het een hoge medicijnconcentratie in de peritoneale holte handhaaft en de systemische toxiciteit vermindert. Van Paclitaxel en docetaxel is aangetoond dat ze een hoge peritoneale concentratie hebben in dierstudies en worden beschouwd als ideale geneesmiddelen voor IP-toediening.

Neoadjuvante intraperitoneale/systemische chemotherapie (NIPS) is een nieuwe bidirectionele inductiechemotherapie voor de behandeling van PC van maagkanker. Het doel van NIPS is om het pc-volume te verminderen. Bidirectioneel betekent dat NIPS PC kan aanvallen vanuit zowel de peritoneale holte als de subperitoneale bloedvaten. Patiënten met een goede respons op NIPS kunnen een daaropvolgende gastrectomie ondergaan. Het gebruik van TS-ONE en IP-taxaan (paclitaxel/docetaxel) is onderzocht in fase I- en II-onderzoeken. Ischigami et al. rapporteerde een 1-jaars overlevingspercentage van 78% en een algemeen responspercentage van 56% bij gebruik van wekelijks intraveneus en IP paclitaxel gecombineerd met TS-ONE. Fujiwara et al. meldde dat 78% van de patiënten een negatieve peritoneale cytologie had na NIPS en 16 van de 18 patiënten (88,9%) ondergingen daaropvolgende gastrectomie, met een MST van 24,6 maanden. Er is geen behandelingsgerelateerde mortaliteit gemeld.

Systemische DCF wordt geassocieerd met significante toxiciteit, maar is superieur aan CF alleen wat betreft overleving (9,2 maanden vs. 8,6 maanden, p<0,02). Graad III/IV neutropenie werd gerapporteerd als 82%. Verondersteld wordt dat het overschakelen van intraveneuze docetaxel naar IP-docetaxel de werkzaamheid ervan tegen PC kan verbeteren en de systemische toxiciteit kan verminderen. TS-ONE bevat tegafur, 5-chloor-2,4-dihydroxypyridine (CDHP) en kaliumoxonaat (Oxo). Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), dat in de lever wordt aangetroffen, breekt 5-FU snel af. De aanwezigheid van CDHP, een specifieke remmer van DPD, maakt een hoge intraperitoneale geneesmiddelconcentratie mogelijk na orale toediening van TS-ONE, hetgeen is aangetoond in een experimenteel model.

Daarom stellen we een wijziging van het DCF-regime voor met behulp van IP-docetaxel, intraveneus cisplatine en oraal TS-ONE bij de behandeling van maagkankerpatiënten met PC. We streven ernaar om de maximaal getolereerde dosis (MTD) en de aanbevolen dosis (RD) van IP docetaxel te bestuderen bij gebruik van vaste doses cisplatine en TS-ONE. Ook zullen gegevens over de werkzaamheid van de behandeling worden geregistreerd. Er is nog lang geen onderzoek gedaan naar IP-chemotherapie in Hong Kong.