Docetaxel intraperitoneal com cisplatina e TS-ONE para câncer gástrico com carcinomatose peritoneal

A carcinomatose peritoneal (CP) é comum no câncer gástrico avançado e tem um prognóstico ruim; o tempo médio de sobrevivência é de 3 a 6 meses. O câncer gástrico com CP é considerado incurável e os pacientes são submetidos a tratamento não cirúrgico, principalmente quimioterapia. Atualmente, não há tratamento padrão estabelecido para esses pacientes.

A abordagem multidisciplinar para o tratamento do câncer gástrico, incluindo quimioterapia, radioterapia e cirurgia, foi desenvolvida e o benefício de sobrevida foi demonstrado no cenário adjuvante. Novos agentes quimioterápicos: taxanos (paclitaxel e docetaxel), irinotecano, oxaliplatina, fluoropirimidina (TS-ONE e capecitabina) demonstraram atividade no câncer gástrico. Vários regimes de quimioterapia combinada para câncer gástrico irressecável e metastático são praticados em diferentes partes do mundo. Epirrubicina, cisplatina e 5-fluorouracil (ECF) são usados ​​na Europa, enquanto TS-ONE e cisplatina são comumente usados ​​em países asiáticos, como Japão e Coréia. O tempo médio de sobrevivência (MST) com esses regimes foi de 8,9 e 13 meses, respectivamente. O uso de docetaxel, cisplatina e 5-fluorouracil (DCF) foi proposto no estudo V325, o MST foi de 9,2 meses, mas a toxicidade (neutropenia de grau 3-4) foi significativamente maior no grupo DCF quando comparado ao grupo CF. No entanto, existem poucos estudos para estudar a eficácia específica desses regimes em CP.

A quimioterapia sistêmica é considerada menos eficaz contra o CP devido à existência da barreira hematoperitoneal (BPB). A barreira inibe o movimento de fármacos da circulação sistêmica para a cavidade peritoneal. A quimioterapia intraperitoneal (IP) tem a vantagem de manter uma alta concentração do fármaco na cavidade peritoneal e reduzir a toxicidade sistêmica. Paclitaxel e docetaxel demonstraram ter alta concentração peritoneal em estudos com animais e são considerados drogas ideais para administração IP.

A quimioterapia intraperitoneal/sistêmica neoadjuvante (NIPS) é uma nova quimioterapia de indução bidirecional para o tratamento do CP do câncer gástrico. O objetivo do NIPS é induzir uma redução do volume do PC. Bidirecional significa que o NIPS pode atacar o PC tanto da cavidade peritoneal quanto dos vasos sanguíneos subperitoneais. Pacientes com boa resposta ao NIPS podem ser submetidos a gastrectomia subsequente. O uso de TS-ONE e taxano IP (paclitaxel/docetaxel) foi estudado em ensaios de fase I e II. Ischigami et ai. relataram taxa de sobrevida em 1 ano de 78% e taxa de resposta geral de 56% usando paclitaxel intravenoso e IP semanal combinado com TS-ONE. Fujiwara et ai. relataram que 78% dos pacientes tiveram citologia peritoneal negativa após NIPS e 16 de 18 pacientes (88,9%) foram submetidos a gastrectomia subsequente, com MST de 24,6 meses. Nenhuma mortalidade relacionada ao tratamento foi relatada.

O DCF sistêmico está associado a toxicidade significativa, mas é superior ao CF sozinho em termos de sobrevida (9,2 meses vs. 8,6 meses, p<0,02). A neutropenia de Grau III/IV foi relatada em 82%. Postula-se que a mudança de docetaxel intravenoso para docetaxel IP pode melhorar sua eficácia contra o PC e reduzir a toxicidade sistêmica. TS-ONE contém tegafur, 5-cloro-2,4-dihidroxipiridina (CDHP) e oxonato de potássio (Oxo). A di-hidropirimidina desidrogenase (DPD), encontrada no fígado, degrada rapidamente o 5-FU. A presença de CDHP, um inibidor específico da DPD, permite uma alta concentração intraperitoneal do fármaco após a administração oral de TS-ONE, o que foi demonstrado em modelo experimental.

Portanto, propomos uma modificação do regime DCF usando docetaxel IP, cisplatina intravenosa e TS-ONE oral no tratamento de pacientes com câncer gástrico com PC. Nosso objetivo é estudar a dose máxima tolerada (MTD) e a dose recomendada (RD) de docetaxel IP durante o uso de doses fixas de cisplatina e TS-ONE. Os dados sobre a eficácia do tratamento também serão registrados. De longe, não há nenhum estudo sobre quimioterapia IP em Hong Kong.