Внутрибрюшинное введение доцетаксела с цисплатином и TS-ONE при раке желудка с перитонеальным карциноматозом

Перитонеальный карциноматоз (ПК) часто встречается при распространенном раке желудка и имеет неблагоприятный прогноз; среднее время выживания составляет от 3 до 6 месяцев. Рак желудка с РПЖ считается неизлечимым и больные подлежат нехирургическому лечению, в основном химиотерапии. В настоящее время не существует установленного стандарта лечения этих пациентов.

Был разработан мультидисциплинарный подход к лечению рака желудка, включающий химиотерапию, лучевую терапию и хирургию, и было продемонстрировано улучшение выживаемости в адъювантных условиях. Новые химиотерапевтические агенты: таксаны (паклитаксел и доцетаксел), иринотекан, оксалиплатин, фторпиримидин (TS-ONE и капецитабин) показали активность при раке желудка. Различные схемы комбинированной химиотерапии нерезектабельного и метастатического рака желудка практикуются в разных частях мира. Эпирубицин, цисплатин и 5-фторурацил (ECF) используются в Европе, тогда как TS-ONE и цисплатин обычно используются в азиатских странах, таких как Япония и Корея. Среднее время выживания (MST) при этих режимах составило 8,9 и 13 месяцев соответственно. Использование доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила (DCF) было предложено в исследовании V325, MST составляло 9,2 месяца, но сообщалось, что токсичность (нейтропения 3-4 степени) была значительно выше в группе DCF по сравнению с группой CF. Тем не менее, имеется несколько исследований по изучению специфической эффективности этих режимов при РПЖ.

Системная химиотерапия считается менее эффективной в отношении РПЖ из-за наличия гемато-перитонеального барьера (ГБП). Барьер препятствует продвижению лекарств из системного кровотока в брюшную полость. Преимущество внутрибрюшинной (ВБ) химиотерапии заключается в поддержании высокой концентрации препарата в брюшной полости и снижении системной токсичности. В исследованиях на животных было показано, что паклитаксел и доцетаксел обладают высокой перитонеальной концентрацией и считаются идеальными препаратами для внутрибрюшинного введения.

Неоадъювантная внутрибрюшинная/системная химиотерапия (НИПС) представляет собой новую двунаправленную индукционную химиотерапию для лечения РПЖ при раке желудка. Целью NIPS является уменьшение объема ПК. Двунаправленность означает, что NIPS может атаковать РПЖ как из брюшной полости, так и из подбрюшинных кровеносных сосудов. Пациенты с хорошим ответом на НИПС могут подвергаться последующей гастрэктомии. Использование TS-ONE и IP-таксана (паклитаксела/доцетаксела) изучалось в исследованиях фазы I и II. Исигами и др. сообщили о 1-летней выживаемости 78% и общей частоте ответов 56% при еженедельном внутривенном и внутрибрюшинном введении паклитаксела в сочетании с TS-ONE. Фудзивара и др. сообщили, что 78% пациентов имели отрицательную перитонеальную цитологию после NIPS, и 16 из 18 пациентов (88,9%) подверглись последующей гастрэктомии с MST 24,6 месяца. О летальности, связанной с лечением, не сообщалось.

Системная DCF связана со значительной токсичностью, но превосходит только CF с точки зрения выживаемости (9,2 месяца против 8,6 месяца, p<0,02). Сообщается, что нейтропения III/IV степени составляет 82%. Постулируется, что переход от внутривенного введения доцетаксела к доцетакселу внутрибрюшинно может улучшить его эффективность против РПЖ и снизить системную токсичность. TS-ONE содержит тегафур, 5-хлор-2,4-дигидроксипиридин (CDHP) и оксонат калия (Oxo). Дигидропиримидиндегидрогеназа (ДПД), обнаруженная в печени, быстро расщепляет 5-ФУ. Присутствие CDHP, специфического ингибитора DPD, обеспечивает высокую внутрибрюшинную концентрацию лекарственного средства после перорального введения TS-ONE, что было продемонстрировано в экспериментальной модели.

Поэтому мы предлагаем модификацию схемы DCF с использованием доцетаксела IP, цисплатина внутривенно и перорально TS-ONE при лечении больных раком желудка с PC. Мы стремимся изучить максимально переносимую дозу (MTD) и рекомендуемую дозу (RD) доцетаксела IP при использовании фиксированных доз цисплатина и TS-ONE. Данные об эффективности лечения также будут регистрироваться. На сегодняшний день в Гонконге нет исследований IP-химиотерапии.