Konservativ vs. liberal tilnærming til væskebehandling av septisk sjokk i intensivbehandling (CLASSIC)

Væskegjenoppliving er en nøkkelintervensjon ved behandling av sepsis, men eksakte indikasjoner for væske og mengde administrert væske er ikke etablert. Gjeldende retningslinjer for væskebehandling utover 6 timer er vage og ugraderte, og de fleste observasjonsstudier tyder på skade med økende positiv væskebalanse.

Mål Å vurdere gjennomførbarheten av en protokoll som sammenligner en konservativ (triggerveiledet) vs. liberal (målstyrt) tilnærming til væskegjenoppliving hos pasienter med septisk sjokk etter innledende væskegjenoppliving.

Design Multisenter, parallell gruppe, sentralt randomisert, åpen utprøving med tilstrekkelig generering av allokeringssekvens, og tilstrekkelig tildelingsskjul.

Prøvestørrelse 150 inkluderte pasienter, vi vil være nødvendig for å vise en forskjell på 1,7 L i væskevolum mellom gruppene basert på gjennomsnittlig volum av gjenopplivningsvæske gitt i løpet av de første 5 dagene observert i 6S-studien på 5,3 L (SD 3,7 L) med en maksimal type 1 og 2 feil på henholdsvis 5 % og 20 % (effekt=80 %).

Finansiering Forsøket er offentlig finansiert av Det Danske Strategiske Forskningsråd

Statistisk analyseplan for den klassiske prøven

Utfallsmål Utfallsmålet «Mengde gjenopplivningsvæske gitt under ICU-opphold» er endret fra et sekundært utfallsmål til et ko-primært utfallsmål, som skiller seg fra Classic Trial-protokollen. Intervensjonsperioden for Classic Trial er hele intensivavdelingen, og vi anser det som hensiktsmessig å ha et resultatmål som tar for seg dette som et co-primært resultatmål. Denne endringen er godkjent av den danske etiske komité og de danske helse- og legemiddelmyndighetene (søkt for 19. juni 2015). Multiplisitetsspørsmål vil bli behandlet (se avsnittet om analyser).

Analyser

Alle statistiske tester vil være 2-tailed. Multiplisitetsjustering. Når det gjelder multiplisitet, vil parallellportholdingsmetoden med trunkeringsparameter lambda = 0 bli brukt for å justere de observerte (rå) P-verdiene for primære og sekundære utfall (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Flere testproblemer i farmasøytisk statistikk. Chapman & Hall/CRC biostatistikkserie (2010)).

Ved denne tilnærmingen deles nullhypotesene inn i to familier: F1 inkludert nullhypoteser relatert til de to co-primære utfallene og F2 inkludert nullhypoteser relatert til sekundærutfallene. De rå P-verdiene justeres deretter. Hvis minst én av de justerte P-verdiene i familie 1 er mindre enn det valgte signifikansnivået, testes hypotesene i familie 2 også. Hvis ikke, aksepteres hypotesene i familie 2 uten test. Men i alle hendelser vil alle rå P-verdier så vel som de justerte bli presentert.

Lambda kan varieres mellom 0 og 1. Hvis effektstørrelsene til de primære resultatene (tilsvarende nullhypotesene til F1) er jevnt høye, vil en lambda nær 1 bidra til å forbedre den totale kraften. På den annen side hvis effektstørrelsene forventes å variere på tvers av endepunktene, vil den totale kraften sannsynligvis bli maksimert når lambda er liten (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Flere testproblemer i farmasøytisk statistikk. Chapman & Hall/CRC biostatistikkserie (2010)).

Vi forventer en grad av korrelasjon mellom de to co-primære utfallsmålene noe mellom full korrelasjon og ingen korrelasjon, så en konvensjonell justering av signifikansnivået (0,05/2=0,025) kan gi en for konservativ justering. Vi har derfor valgt å justere signifikansnivået med en faktor mellom full Bonferroni-justering og ingen justering i det hele tatt, det vil si 0,05/1,5=0,033. I prosedyren ovenfor justeres de rå P-verdiene og ikke signifikansnivået, og vanligvis velges α (signifikansnivået) til 0,05. I familie 1 justeres den minste rå P-verdien ved å multiplisere den med 2. Derfor implementerer vi justeringen ovenfor ved å løse 2*0.0.033 ≤ signifikansnivå => signifikansnivå = 0.066 for å sikre at en rå P-verdi ≤0.033 for et co-primært utfall vil innebære at den tilsvarende nullhypotesen vil bli forkastet.

Revidert effektberegning

Multiplisitetsjusteringene for de co-primære utfallsmålene konkluderer med endringer i effektberegningene. De reviderte effektberegningene er basert på 150 inkluderte pasienter med α=0,033 og β=0,80:

Utfallsmål 1.1: Kraft til å vise en 1,8 L (i motsetning til 1,7 L med α=0,05) forskjell i væskevolumer mellom gruppene basert på gjennomsnittlig volum av gjenopplivningsvæske gitt i løpet av de første 5 dagene observert i 6S-forsøket på 5,3 L (SD 3,7 L) Utfallsmål 1.2: Kraft til å vise en 4,1 L (i motsetning til 3,7 L med α=0,05) forskjell basert på gjennomsnittet av 8,0 L (SD 8,1 L) totalt gjenopplivningsvæskevolum under ICU-oppholdsdager i 6S-forsøket.

Vi anser den reviderte makten som tilstrekkelig til å ta opp forskningsspørsmålet; derfor vil ikke prøvestørrelsen bli endret.

1. Analyse av resultatmål

To analyser vil bli gjort for de co-primære utfallsmålene (1,2):

1. en analyse justert av stratifiseringsvariabelen (sted) - primæranalyse
2. en analyse justert av stratifiseringsvariabelen og baseline-kovariater ((a) kirurgi under nåværende sykehusinnleggelse, men før randomisering J/N, (b) Alder, (c) mer enn 5 L væske (krystalloider, kolloider og blodprodukter kombinert) gitt i 24 timer før randomisering J/N, (d) høyeste dose av noradrenalin i 24 timer før randomisering, (e) estimert vekt ved randomisering For utforskende utfall (10) vil vi utføre både en ujustert analyse (for log-rangering) test) og en analyse justert av stratifiseringsvariabelstedet.

De resterende utfallsmålene vil kun bli analysert justert av stratifiseringsvariabelen (site).

Ko-primære utfall (1,2), sekundære utfall (3-6) og utforskende utfall (15) vil bli analysert ved bruk av den generelle lineære modellen.

De eksplorative resultatene (9) og (13) vil bli analysert ved hjelp av logistisk regresjon.

Det eksplorative utfallet (10) vil bli analysert ved bruk av Kaplan Meier overlevelsesplott og log rank test. Justert analyse vil bli gjort ved å bruke Cox regresjonsmodell stratifisert etter sted.

Sekundært utfall (7) vil ikke bli sammenlignet mellom intervensjonsgrupper, fordi store protokollbrudd kun kan forekomme i den konservative (Trigger-guidede) gruppen.

Sekundære utfall (8), og utforskende utfall (11), (12) og (14) vil bli analysert ved å bruke Poisson-fordelingen med link = log og offset eller den negative binomialfordelingen med link=log og offset etter behov. Som en sensitivitetsanalyse vil de to gruppene også bli sammenlignet med en ikke-parametrisk test (van Elteren-test justert for sted) og store forskjeller i resultatene oppnådd ved de to tilnærmingene vil bli diskutert.

2. Sensitivitetsanalyser

De primære resultatene vil bli analysert ved å bruke hver av de to per-protokollpopulasjonene.

Populasjoner Intention-to-treat-populasjon: Alle randomiserte pasienter unntatt de som trekker tilbake samtykket til bruk av data.

Populasjon per protokoll:

Alle randomiserte pasienter unntatt pasienter som har ett eller flere protokollbrudd definert som:

1. En eller flere gjenopplivningsvæskeboluser gitt uten oppfyllelse av ett eller flere av de klassiske kriteriene i den konservative (triggerveiledet) gruppen.

   ELLER

2. Bruk av kolloider (enten Albumin eller syntetiske kolloider) for gjenopplivning ELLER
3. Overvåking avdekket at ett eller flere in- eller eksklusjonskriterier ble brutt ELLER
4. Stoppet/trukket ut pasienter

Undergrupper:

1. Pasienter med mer enn 5 L væske (krystalloider, kolloider og blodprodukter kombinert) gitt i løpet av 24 timer før randomisering

Resultatene av undergruppeanalysen vil bli presentert hvis P for test av interaksjon mellom undergruppeindikator og intervensjonsgruppeindikator for primært utfall er < 0,05. P-verdien til interaksjonstesten vil bli presentert uansett.

Manglende data

Manglende primære resultatdata:

Vi forventer ikke manglende data om de co-primære utfallsmålene (1,2). Kun fullstendig caseanalyse vil bli gjort.

Manglende sekundære utfallsdata Vi forventer ikke manglende data på sekundærutfallsmålene 7 og 8. Kun fullstendig caseanalyse vil bli gjort.

Manglende data om sekundærutfall 3-6: Siden prediktorene (senterindikator og intervensjonsindikator) ikke vil mangle, kan bare utfallet mangle. I dette tilfellet vil en fullstendig saksanalyse være objektiv siden sakene med manglende utfall ikke inneholder informasjon. Imidlertid kan hjelpevariabler (dvs. variabler som ikke er inkludert i den analytiske modellen som f.eks. andre utfall) kan være korrelert med resultatet, og inkludering av dem i analysen vil forbedre effektiviteten. Denne muligheten håndteres best ved å bruke en strukturell ligningsmodell for regresjonsanalysen med direkte maksimal sannsynlighetsestimering og inkludering av hjelpevariablene (SAS-proc calis for kontinuerlig avhengig variabel kan brukes). Imidlertid kan dataene fortsatt mangle ikke tilfeldig. Derfor utføres en sensitivitetsanalyse som estimerer rekkevidden av potensielle skjevheter som kan være forårsaket av data som mangler ikke tilfeldig, der de manglende verdiene i en gruppe erstattes med minimumsverdien i hele materialet og de manglende verdiene i den andre gruppen erstattes med maksimalverdien i hele materialet og omvendt. De tilsvarende P-verdiene vil bli estimert. Standardfeilen for hvert av de to estimatene av regresjonskoeffisienten vil bli erstattet av den tilsvarende standardfeilen fra den komplette kasusanalysen (eller den direkte ML-analysen hvis hjelpevariabler brukes) hvis den er mindre enn den tidligere

Manglende grunnlinjedata

Væsker gitt før randomisering Ja/nei Noen pasienter kan ha manglende data om væske gitt før randomisering. I dette tilfellet er det en regresjon av hvert av de co-primære utfallene på sentrum, og de ovenfor nevnte baseline-kovariatene hvorav bare væsker gitt før randomisering Ja/nei mangler verdier. Så lenge sannsynligheten for manglende data på prediktoren er uavhengig av utfallet vil en fullstendig caseanalyse gi objektive resultater selv om sannsynligheten avhenger av de manglende prediktorverdiene (dvs. data er NMAR) (Allison PD Missing data Sage-publikasjoner (2001) )). Derfor, hvis gjennomsnittsverdiene for utfallet ikke avviker signifikant (P < 0,10) mellom de pasientene med manglende verdier og de uten manglende verdier, vil en fullstendig kasusanalyse bli utført. Hvis ikke, vil multippel imputering av den manglende grunnlinjevariabelen gjøres ved bruk av monoton logistisk regresjon.