重症监护中脓毒性休克液体治疗的保守与自由方法 (CLASSIC)

液体复苏是脓毒症治疗的关键干预措施，但液体复苏的确切指征和输液量尚未确定。 目前超过 6 小时的液体治疗指南含糊不清且未分级，大多数观察性研究表明液体正平衡增加会产生危害。

目的 评估一项方案的可行性，比较保守（触发引导）与自由（目标引导）方法对初始液体复苏后感染性休克患者的液体复苏。

设计多中心、平行组、集中随机、开放标签试验，具有足够的分配序列生成和足够的分配隐藏。

样本量为 150 名患者，我们需要根据在 6S 试验中观察到的前 5 天内给予的平均复苏液量 5.3 L (SD 3.7 L) 和最大第 1 类和第 2 类错误分别为 5% 和 20%（功效 = 80%）。

资金 该试验由丹麦战略研究委员会公开资助

经典试验统计分析方案

结果测量 结果测量“ICU 住院期间给予的复苏液量”已从次要结果测量更改为共同主要结果测量，这与经典试验方案不同。 经典试验干预期是整个 ICU 停留期，我们认为将解决此问题的结果测量作为共同主要结果测量是合适的。 此变更已获得丹麦伦理委员会和丹麦卫生与药品管理局的批准（2015 年 6 月 19 日申请）。多重性问题将得到解决（参见分析部分）。

分析

所有统计测试都是双尾的。 多重性调整。 处理多重性时，使用截断参数 lambda = 0 的并行门控方法来调整主要和次要结果的观察（原始）P 值（Dmitrienko A、Tamhane AC、Bretz F。药物统计中的多重检验问题。 Chapman & Hall/CRC 生物统计学系列 (2010)）。

通过这种方法，零假设分为两个系列：F1 包括与两个共同主要结果相关的零假设，F2 包括与次要结果相关的零假设。 然后调整原始 P 值。 如果家族 1 中至少有一个调整后的 P 值小于选定的显着性水平，则还检验家族 2 中的假设。 如果不是，则家庭 2 中的假设全部不经检验即被接受。 然而，在所有情况下，将显示所有原始 P 值以及调整后的 P 值。

Lambda 可以在 0 和 1 之间变化。 如果主要结果的效应大小（对应于 F1 的零假设）一致较高，接近 1 的 lambda 将有助于提高整体功效。 另一方面，如果预期效果大小在端点之间有所不同，则当 lambda 较小时，总功效可能会最大化（Dmitrienko A、Tamhane AC、Bretz F. 药物统计中的多重测试问题。 Chapman & Hall/CRC 生物统计学系列 (2010)）。

我们预计两个共同主要结果指标之间的相关程度介于完全相关和无相关之间，因此显着性水平 (0.05/2=0.025) 的常规调整可能会导致过于保守的调整。 因此，我们选择在完全 Bonferroni 调整和完全不调整之间调整显着性水平，即 0.05/1.5=0.033。 在上述过程中，调整了原始 P 值而不是显着性水平，通常将 α（显着性水平）选择为 0.05。 在家庭 1 中，较小的原始 P 值通过乘以 2 进行调整。因此，我们实施上述调整求解 2*0.0.033 ≤ 显着性水平 => 显着性水平 = 0.066 以确保原始 P 值≤0.033共同主要结果将意味着相应的零假设将被拒绝。

修改后的功率计算

共同主要结果测量的多重性调整推断出功效计算的变化。 修订后的功效计算基于 150 名 α=0.033 和 β=0.80 的患者：

结果测量 1.1：根据在 6S 试验中观察到的前 5 天内给予的平均复苏液量 5.3 L (SD 3.7 L) 结果测量 1.2：显示 4.1 L（相对于 3.7 L，α=0.05）差异的能力基于 6S 试验中 ICU 停留天数 8.0 L（SD 8.1 L）总复苏液体体积的平均值。

我们认为修改后的权力足以解决研究问题；因此，样本量不会改变。

1. 成果措施分析

将对共同主要成果指标 (1,2) 进行两项分析：

1. 由分层变量（站点）调整的分析 - 主要分析
2. 通过分层变量和基线协变量调整的分析（(a) 在当前住院期间但在随机分组之前的手术 Y/N，(b) 年龄，(c) 超过 5 L 的液体（晶体液、胶体液和血液制品的总和）随机化前 24 小时内是/否，(d) 随机化前 24 小时内去甲肾上腺素的最高剂量，(e) 随机化时的估计体重 对于探索性结果 (10)，我们将进行未经调整的分析（对数秩测试）和由分层变量站点调整的分析。

其余结果测量将仅通过分层变量（站点）调整进行分析。

共同主要结果 (1,2)、次要结果 (3-6) 和探索性结果 (15) 将使用一般线性模型进行分析。

将使用逻辑回归分析探索性结果 (9) 和 (13)。

探索性结果 (10) 将使用 Kaplan Meier 生存图和对数秩检验进行分析。 将使用按站点分层的 Cox 回归模型进行调整后的分析。

次要结果 (7) 将不会在干预组之间进行比较，因为主要的协议违规只会发生在保守（触发引导）组中。

次要结果 (8) 和探索性结果 (11)、(12) 和 (14) 将根据需要使用链接 = log 和偏移量的泊松分布或链接 = log 和偏移量的负二项分布进行分析。 作为敏感性分析，还将使用非参数测试（针对站点调整的 van Elteren 测试）对两组进行比较，并将讨论两种方法获得的结果的主要差异。

2.敏感性分析

将使用两个符合方案人群中的每一个来分析主要结果。

人群 意向治疗人群：所有随机分组的患者，除了那些撤回对使用数据的同意的患者。

按协议人口：

所有随机分组的患者，除了有一项或多项方案违规的患者被定义为：

1. 在保守（触发引导）组中未满足一项或多项经典标准的情况下给予一种或多种复苏液推注。

   或者

2. 使用胶体（白蛋白或合成胶体）进行复苏或
3. 监测显示违反了一项或多项纳入或排除标准，或者
4. 停止/退出患者

亚群：

1. 随机分组前 24 小时内输液量超过 5 L 的患者（晶体液、胶体液和血液制品的总和）

如果主要结果的亚组指标和干预组指标之间交互作用检验的 P < 0.05，则将呈现亚组分析的结果。 交互检验的 P 值将无论如何呈现。

缺失数据

缺少主要结果数据：

我们预计不会缺少共同主要结果测量 (1,2) 的数据。 只会进行完整的案例分析。

缺少次要结果数据 我们预计次要结果测量 7 和 8 的数据不会丢失。 只会进行完整的案例分析。

次要结果 3-6 的缺失数据：由于预测因子（中心指标和干预指标）不会缺失，因此可能只缺失结果。 在这种情况下，完整的案例分析将是公正的，因为结果缺失的案例不携带任何信息。 然而，辅助变量（即 分析模型中未包含的变量，例如 其他结果）可能与结果相关，将它们纳入分析将提高效率。 这种可能性最好使用结构方程模型进行回归分析，使用直接最大似然估计和包含辅助变量（可以使用连续因变量的 SAS 过程）。 但是，数据仍然可能会丢失，而不是随机丢失。 因此，进行了一项敏感性分析，估计可能由非随机数据缺失引起的潜在偏差范围，其中一组中的缺失值被整个材料中的最小值替换，另一组中的缺失值被替换由整个材料中的最大值，反之亦然。 将估计相应的 P 值。 如果回归系数的两个估计值中的每一个的标准误差小于前者，则将被完整案例分析（或如果使用辅助变量的直接 ML 分析）中的相应标准误差替换

缺少基线数据

随机分组前输液 是/否 有些患者可能缺少随机分组前输液的数据。 在这种情况下，它是中心的每个共同主要结果的回归，以及上述基线协变量，其中只有在随机化之前给予的液体是/否具有缺失值。 只要预测变量丢失数据的概率与结果无关，即使概率取决于丢失的预测变量值（即数据是 NMAR），完整的案例分析也会给出无偏的结果（Allison PD Missing data Sage publications (2001) )). 因此，如果结果的平均值在具有缺失值和没有缺失值的患者之间没有显着差异 (P < 0.10)，则将进行完整的病例分析。 如果不是，将使用单调逻辑回归对缺失的基线变量进行多重插补。