Approche conservatrice ou approche libérale de la fluidothérapie du choc septique en soins intensifs (CLASSIC)

La réanimation liquidienne est une intervention clé dans le traitement du sepsis, mais les indications exactes concernant le liquide et la quantité de liquide administré ne sont pas établies. Les directives actuelles pour la thérapie liquidienne au-delà de 6 heures sont vagues et non graduées et la plupart des études d'observation suggèrent des dommages avec l'augmentation de l'équilibre hydrique positif.

Objectif Évaluer la faisabilité d'un protocole comparant une approche conservatrice (guidée par la gâchette) à une approche libérale (guidée par la cible) de la réanimation liquidienne chez les patients en choc septique après la réanimation liquidienne initiale.

Conception Essai ouvert multicentrique, à groupes parallèles, randomisé de manière centralisée, avec génération adéquate de la séquence d'attribution et dissimulation adéquate de l'attribution.

Taille de l'échantillon 150 patients inclus, nous devrons montrer une différence de 1,7 L dans les volumes de liquide entre les groupes sur la base du volume moyen de liquide de réanimation administré au cours des 5 premiers jours observé dans l'essai 6S de 5,3 L (ET 3,7 L) avec un maximum erreur de type 1 et 2 de 5 % et 20 % (puissance = 80 %), respectivement.

Financement L'essai est financé publiquement par le Conseil danois pour la recherche stratégique

Plan d'analyse statistique pour l'essai classique

Mesures de résultat La mesure de résultat "Quantité de liquide de réanimation administrée pendant le séjour en USI" est passée d'une mesure de résultat secondaire à une mesure de résultat co-primaire, qui diffère du protocole d'essai classique. La période d'intervention de l'essai classique correspond à la totalité du séjour en soins intensifs et nous considérons qu'il est approprié d'avoir une mesure de résultat traitant de cela en tant que mesure de résultat co-principale. Ce changement a été approuvé par le Comité d'éthique danois et les Autorités danoises de la santé et des médicaments (demandé le 19 juin 2015). Les problèmes de multiplicité seront traités (voir la section Analyses).

Analyses

Tous les tests statistiques seront bilatéraux. Ajustement de multiplicité. En ce qui concerne la multiplicité, la méthode de maintien de porte parallèle avec le paramètre de troncature lambda = 0 sera utilisée pour ajuster les valeurs P (brutes) observées pour les résultats primaires et secondaires (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Multiple testing problems in Pharmaceutical Statistics. Chapman & Hall/CRC biostatistics series (2010)).

Par cette approche les hypothèses nulles sont divisées en deux familles : F1 incluant les hypothèses nulles liées aux deux résultats co-primaires et F2 incluant les hypothèses nulles liées aux résultats secondaires. Les valeurs P brutes sont ensuite ajustées. Si au moins une des valeurs P ajustées de la famille 1 est inférieure au niveau de signification choisi, les hypothèses de la famille 2 sont également testées. Sinon les hypothèses en famille 2 sont toutes acceptées sans test. Cependant, dans tous les cas, toutes les valeurs P brutes ainsi que celles ajustées seront présentées.

Lambda peut varier entre 0 et 1. Si les tailles d'effet des résultats primaires (correspondant aux hypothèses nulles de F1) sont uniformément élevées, un lambda proche de 1 aidera à améliorer la puissance globale. D'un autre côté, si l'on s'attend à ce que les tailles d'effet varient selon les critères d'évaluation, la puissance globale est susceptible d'être maximisée lorsque lambda est petit (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Problèmes de test multiples dans les statistiques pharmaceutiques. Chapman & Hall/CRC biostatistics series (2010)).

Nous nous attendons à un degré de corrélation entre les deux mesures de résultats co-primaires quelque peu entre la corrélation complète et l'absence de corrélation, de sorte qu'un ajustement conventionnel du niveau de signification (0,05/2 = 0,025) peut entraîner un ajustement trop conservateur. Ainsi, nous avons choisi d'ajuster le niveau de signification d'un facteur entre un ajustement Bonferroni complet et aucun ajustement du tout, soit 0,05/1,5=0,033. Dans la procédure ci-dessus, les valeurs P brutes et non le niveau de signification sont ajustées et généralement α (le niveau de signification) est choisi égal à 0,05. Dans la famille 1, la plus petite valeur P brute est ajustée en la multipliant par 2. Par conséquent, nous mettons en œuvre l'ajustement ci-dessus en résolvant 2*0,0.033 ≤ niveau de signification => niveau de signification = 0,066 pour garantir qu'une valeur P brute ≤0,033 pour un résultat co-primaire impliquera que l'hypothèse nulle correspondante sera rejetée.

Calcul de puissance révisé

Les ajustements de multiplicité pour les mesures de résultats co-primaires induisent des changements dans les calculs de puissance. Les calculs de puissance révisés sont basés sur 150 patients inclus avec α=0,033 et β=0,80 :

Mesure de résultat 1.1 : pouvoir de montrer une différence de 1,8 L (par opposition à 1,7 L avec α=0,05) dans les volumes de liquide entre les groupes sur la base du volume moyen de liquide de réanimation administré au cours des 5 premiers jours observé dans l'essai 6S de 5,3 L (ET 3,7 L) Mesure de résultat 1.2 : Pouvoir de montrer une différence de 4,1 L (par opposition à 3,7 L avec α = 0,05) basée sur une moyenne de 8,0 L (ET 8,1 L) de volume total de liquide de réanimation pendant les jours de séjour en USI dans l'essai 6S.

Nous considérons que le pouvoir révisé est suffisant pour répondre à la question de recherche ; ainsi, la taille de l'échantillon ne sera pas modifiée.

1. Analyse des mesures des résultats

Deux analyses seront effectuées pour les mesures de résultats co-primaires (1,2) :

1. une analyse ajustée par la variable de stratification (site) - analyse primaire
2. une analyse ajustée par la variable de stratification et les covariables de base ((a) chirurgie pendant l'hospitalisation actuelle mais avant la randomisation O/N, (b) Âge, (c) plus de 5 L de liquide (cristalloïdes, colloïdes et produits sanguins combinés) administré dans les 24 heures précédant la randomisation O/N, (d) dose la plus élevée de noradrénaline dans les 24 heures précédant la randomisation, (e) poids estimé à la randomisation Pour le résultat exploratoire (10), nous effectuerons une analyse non ajustée (pour le log rank test) et une analyse ajustée par la variable de stratification site.

Les mesures de résultats restantes seront uniquement analysées ajustées par la variable de stratification (site).

Les résultats co-primaires (1,2), les résultats secondaires (3-6) et les résultats exploratoires (15) seront analysés à l'aide du modèle linéaire général.

Les résultats exploratoires (9) et (13) seront analysés par régression logistique.

Le résultat exploratoire (10) sera analysé à l'aide des diagrammes de survie de Kaplan Meier et du test du log-rank. L'analyse ajustée sera effectuée à l'aide du modèle de régression de Cox stratifié par site.

Le résultat secondaire (7) ne sera pas comparé entre les groupes d'intervention, car les violations majeures du protocole ne peuvent se produire que dans le groupe conservateur (guidé par le déclencheur).

Les résultats secondaires (8) et les résultats exploratoires (11), (12) et (14) seront analysés à l'aide de la distribution de Poisson avec lien = log et décalage ou de la distribution binomiale négative avec lien = log et décalage, selon le cas. En tant qu'analyse de sensibilité, les deux groupes seront également comparés à l'aide d'un test non paramétrique (test de van Elteren ajusté pour le site) et les différences majeures dans les résultats obtenus par les deux approches seront discutées.

2. Analyses de sensibilité

Les résultats primaires seront analysés en utilisant chacune des deux populations par protocole.

Populations Population en intention de traiter : Tous les patients randomisés sauf ceux ayant retiré leur consentement à l'utilisation des données.

Population par protocole :

Tous les patients randomisés à l'exception des patients présentant une ou plusieurs violations du protocole définies comme :

1. Un ou plusieurs bolus de liquide de réanimation administrés sans remplir un ou plusieurs des critères classiques dans le groupe conservateur (guidé par déclenchement).

   OU

2. Utilisation de colloïdes (albumine ou colloïdes synthétiques) pour la réanimation OU
3. La surveillance a révélé qu'un ou plusieurs critères d'inclusion ou d'exclusion ont été violés OU
4. Patients arrêtés/retirés

Sous-groupes :

1. Patients avec plus de 5 L de liquide (cristalloïdes, colloïdes et produits sanguins combinés) administrés dans les 24 heures précédant la randomisation

Les résultats de l'analyse du sous-groupe seront présentés si le P du test d'interaction entre l'indicateur du sous-groupe et l'indicateur du groupe d'intervention pour le résultat principal est < 0,05. La valeur P du test d'interaction sera présentée indépendamment.

Données manquantes

Données de résultats primaires manquantes :

Nous ne nous attendons pas à des données manquantes sur les mesures de résultats co-primaires (1,2). Seule une analyse de cas complète sera effectuée.

Données de résultats secondaires manquantes Nous ne nous attendons pas à des données manquantes sur les mesures de résultats secondaires 7 et 8. Seule une analyse de cas complète sera effectuée.

Données manquantes sur les critères de jugement secondaires 3 à 6 : étant donné que les prédicteurs (indicateur central et indicateur d'intervention) ne manqueront pas, seul le résultat peut manquer. Dans ce cas, une analyse de cas complète sera impartiale puisque les cas avec des résultats manquants ne contiennent aucune information. Cependant, les variables auxiliaires (c'est-à-dire variables non incluses dans le modèle analytique telles que par ex. d'autres résultats) peuvent être corrélés avec le résultat et leur inclusion dans l'analyse améliorera l'efficacité. Cette possibilité est mieux gérée en utilisant un modèle d'équation structurelle pour l'analyse de régression avec estimation directe du maximum de vraisemblance et inclusion des variables auxiliaires (le processus SAS proc calis pour la variable dépendante continue peut être utilisé). Cependant, les données peuvent encore manquer, pas au hasard. Par conséquent, une analyse de sensibilité estimant la plage de biais potentiels pouvant être causés par des données manquantes non aléatoires est effectuée lorsque les valeurs manquantes dans un groupe sont remplacées par la valeur minimale dans l'ensemble du matériel et les valeurs manquantes dans l'autre groupe sont remplacées. par la valeur maximale dans l'ensemble du matériau et vice versa. Les valeurs P correspondantes seront estimées. L'erreur type de chacune des deux estimations du coefficient de régression sera remplacée par l'erreur type correspondante de l'analyse de cas complète (ou de l'analyse ML directe si des variables auxiliaires sont utilisées) si elle est inférieure à la précédente

Données de base manquantes

Liquides administrés avant la randomisation Oui/non Certains patients peuvent avoir des données manquantes sur les liquides administrés avant la randomisation. Dans ce cas, il s'agit d'une régression de chacun des résultats co-primaires sur le centre, et les covariables de base mentionnées ci-dessus dont seuls les fluides donnés avant la randomisation Oui/non ont des valeurs manquantes. Tant que la probabilité de données manquantes sur le prédicteur est indépendante du résultat, une analyse de cas complète donnera des résultats impartiaux même si la probabilité dépend des valeurs de prédicteur manquantes (c'est-à-dire que les données sont NMAR) (Allison PD Missing data Sage publications (2001 )). Par conséquent, si les valeurs moyennes des résultats ne diffèrent pas significativement (P < 0,10) entre les patients avec des valeurs manquantes et ceux sans valeurs manquantes, une analyse de cas complète sera effectuée. Sinon, l'imputation multiple de la variable de référence manquante sera effectuée à l'aide d'une régression logistique monotone.