Konserwatywne kontra liberalne podejście do płynoterapii wstrząsu septycznego na oddziale intensywnej terapii (CLASSIC)

Resuscytacja płynowa jest kluczową interwencją w leczeniu sepsy, ale dokładne wskazania do podawania płynów i ich ilość nie są ustalone. Aktualne wytyczne dotyczące płynoterapii dłuższej niż 6 godzin są niejasne i niesklasyfikowane, a większość badań obserwacyjnych sugeruje szkodliwość wraz ze wzrostem dodatniego bilansu płynów.

Cel: Ocena wykonalności protokołu porównującego konserwatywne (sterowane wyzwalaniem) podejście do resuscytacji płynowej u pacjentów ze wstrząsem septycznym po początkowej resuscytacji płynowej z liberalnym podejściem.

Projektowanie Wieloośrodkowe, równoległe badanie grupowe, centralnie randomizowane, otwarte, z odpowiednim generowaniem sekwencji alokacji i odpowiednim ukryciem alokacji.

Próba o wielkości 150 obejmowała pacjentów, od których będziemy musieli wykazać różnicę w objętości płynów wynoszącą 1,7 l między grupami w oparciu o średnią objętość płynu resuscytacyjnego podanego w ciągu pierwszych 5 dni obserwowaną w badaniu 6S wynoszącą 5,3 l (SD 3,7 l) przy maksymalnym błąd typu 1 i 2 odpowiednio 5% i 20% (moc=80%).

Finansowanie Badanie jest finansowane ze środków publicznych przez Duńską Radę Badań Strategicznych

Plan analizy statystycznej dla badania klasycznego

Miary wyniku Miara wyniku „Ilość płynu resuscytacyjnego podanego podczas pobytu na OIOM” została zmieniona z drugorzędowej miary wyniku na równorzędną miarę wyniku, która różni się od protokołu Classic Trial. Okres interwencji w badaniu Classic Trial obejmuje cały pobyt na OIOM-ie i uważamy, że właściwe jest, aby miara wyniku odnosiła się do tego jako równorzędnej miary wyniku pierwotnego. Ta zmiana została zatwierdzona przez Duńską Komisję Etyczną oraz Duńskie Urzędy ds. Zdrowia i Leków (zastosowano 19 czerwca 2015 r.). Problemy z wielością zostaną rozwiązane (patrz sekcja Analizy).

Ćwiczenie

Wszystkie testy statystyczne będą dwustronne. Regulacja krotności. Mając do czynienia z krotnością, równoległa metoda utrzymywania bramek z parametrem obcięcia lambda = 0 zostanie wykorzystana do dostosowania obserwowanych (surowych) wartości P dla wyników pierwotnych i wtórnych (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Problemy z wieloma testami w statystyce farmaceutycznej. Seria biostatystyki Chapmana i Halla/CRC (2010)).

Przy takim podejściu hipotezy zerowe są podzielone na dwie rodziny: F1 obejmująca hipotezy zerowe związane z dwoma równorzędnymi wynikami pierwotnymi oraz F2 obejmująca hipotezy zerowe związane z wynikami drugorzędnymi. Surowe wartości P są następnie korygowane. Jeśli co najmniej jedna z skorygowanych wartości P w rodzinie 1 jest mniejsza niż wybrany poziom istotności, testowane są również hipotezy w rodzinie 2. Jeśli nie, wszystkie hipotezy z rodziny 2 są akceptowane bez sprawdzania. Jednak we wszystkich przypadkach zostaną przedstawione wszystkie surowe wartości P, jak również skorygowane.

Lambda może zmieniać się w zakresie od 0 do 1. Jeśli rozmiary efektów głównych wyników (odpowiadające hipotezom zerowym F1) są jednakowo wysokie, lambda bliska 1 pomoże poprawić ogólną moc. Z drugiej strony, jeśli oczekuje się, że rozmiary efektu będą się różnić w różnych punktach końcowych, ogólna moc prawdopodobnie zostanie zmaksymalizowana, gdy lambda jest mała (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Wiele problemów testowych w statystykach farmaceutycznych. Seria biostatystyki Chapmana i Halla/CRC (2010)).

Oczekujemy, że stopień korelacji między dwoma współrzędnymi miarami wyników będzie nieco pomiędzy pełną korelacją a brakiem korelacji, więc konwencjonalna korekta poziomu istotności (0,05/2=0,025) może skutkować zbyt konserwatywną korektą. W związku z tym zdecydowaliśmy się dostosować poziom istotności o współczynnik pomiędzy pełnym dopasowaniem Bonferroniego a całkowitym brakiem dostosowania, czyli 0,05/1,5=0,033. W powyższej procedurze koryguje się surowe wartości P, a nie poziom istotności, i zwykle wybiera się α (poziom istotności) na 0,05. W rodzinie 1 mniejsza surowa wartość P jest korygowana przez pomnożenie jej przez 2. Dlatego wdrażamy powyższą korektę, rozwiązując 2*0,0,033 ≤ poziom istotności => poziom istotności = 0,066, aby zapewnić, że surowa wartość P ≤0,033 dla równorzędny wynik oznacza, że ​​odpowiadająca mu hipoteza zerowa zostanie odrzucona.

Poprawione obliczenia mocy

Korekty krotności dla równorzędnych miar wyników wskazują na zmiany w obliczeniach mocy. Skorygowane obliczenia mocy opierają się na 150 włączonych pacjentach z α=0,033 i β=0,80:

Miara wyniku 1.1: Zdolność do wykazania 1,8 l (w przeciwieństwie do 1,7 l przy α=0,05) różnicy w objętości płynów między grupami w oparciu o średnią objętość płynu resuscytacyjnego podanego w ciągu pierwszych 5 dni obserwowaną w badaniu 6S wynoszącą 5,3 l (SD 3,7 l) Miara wyniku 1,2: Moc umożliwiająca wykazanie różnicy 4,1 l (w przeciwieństwie do 3,7 l przy α=0,05) w oparciu o średnią 8,0 l (SD 8,1 l) całkowitej objętości płynów resuscytacyjnych podczas dni pobytu na OIT w badaniu 6S.

Uważamy, że zmieniona moc jest wystarczająca, aby odpowiedzieć na pytanie badawcze; w związku z tym wielkość próby nie ulegnie zmianie.

1. Analiza miar wyniku

Przeprowadzone zostaną dwie analizy dla równorzędnych podstawowych wskaźników wyniku (1,2):

1. analiza skorygowana o zmienną stratyfikacyjną (miejsce) – analiza pierwotna
2. analiza skorygowana o zmienną stratyfikacyjną i wyjściowe współzmienne ((a) zabieg chirurgiczny podczas obecnej hospitalizacji, ale przed randomizacją T/N, (b) wiek, (c) podane więcej niż 5 l płynów (krystaloidy, koloidy i produkty krwiopochodne łącznie) w ciągu 24 godzin przed randomizacją T/N, (d) najwyższa dawka noradrenaliny w ciągu 24 godzin przed randomizacją, (e) szacunkowa waga w momencie randomizacji W celu uzyskania wyniku eksploracyjnego (10) przeprowadzimy zarówno analizę nieskorygowaną (dla logarytmu rang test) i analiza skorygowana o miejsce zmiennej stratyfikacyjnej.

Pozostałe miary wyników zostaną przeanalizowane tylko po skorygowaniu o zmienną stratyfikacyjną (miejsce).

Równolegle pierwszorzędne wyniki (1,2), drugorzędne wyniki (3-6) i eksploracyjny wynik (15) zostaną przeanalizowane przy użyciu ogólnego modelu liniowego.

Wyniki eksploracji (9) i (13) zostaną przeanalizowane przy użyciu regresji logistycznej.

Eksploracyjny wynik (10) zostanie przeanalizowany przy użyciu wykresów przeżycia Kaplana-Meiera i testu log-rank. Skorygowana analiza zostanie przeprowadzona przy użyciu modelu regresji Coxa z podziałem na miejsca.

Wynik drugorzędny (7) nie będzie porównywany między grupami interwencyjnymi, ponieważ poważne naruszenia protokołu mogą wystąpić tylko w grupie konserwatywnej (sterowanej wyzwalaniem).

Wyniki drugorzędne (8) i wyniki eksploracyjne (11), (12) i (14) zostaną przeanalizowane przy użyciu rozkładu Poissona z łączem = log i przesunięciem lub ujemnego rozkładu dwumianowego z łączem = log i przesunięciem, odpowiednio. W ramach analizy wrażliwości obie grupy zostaną również porównane przy użyciu testu nieparametrycznego (test van Elterena dostosowany do miejsca) i omówione zostaną główne różnice w wynikach uzyskanych za pomocą tych dwóch podejść.

2. Analizy wrażliwości

Główne wyniki zostaną przeanalizowane przy użyciu każdej z dwóch populacji według protokołu.

Populacje Populacja zgodna z zamiarem leczenia: Wszyscy randomizowani pacjenci z wyjątkiem tych, którzy wycofali zgodę na wykorzystanie danych.

Populacja według protokołu:

Wszyscy randomizowani pacjenci z wyjątkiem pacjentów, u których wystąpiło jedno lub więcej naruszeń protokołu zdefiniowanych jako:

1. Jeden lub więcej bolusów płynów resuscytacyjnych podanych bez spełnienia jednego lub więcej kryteriów klasycznych w grupie konserwatywnej (sterowanej spustem).

   LUB

2. Użycie koloidów (albo albumin, albo koloidów syntetycznych) do resuscytacji LUB
3. Monitorowanie wykazało, że jedno lub więcej kryteriów włączenia lub wykluczenia zostało naruszonych LUB
4. Zatrzymani/wycofani pacjenci

Podgrupy:

1. Pacjenci, którym podano więcej niż 5 l płynów (krystaloidy, koloidy i produkty krwiopochodne łącznie) w ciągu 24 godzin przed randomizacją

Wyniki analizy podgrup zostaną przedstawione, jeśli P testu interakcji między wskaźnikiem podgrupy a wskaźnikiem grupy interwencyjnej dla pierwotnego wyniku wynosi < 0,05. Wartość P testu interakcji zostanie przedstawiona niezależnie.

Brakujące dane

Brakujące podstawowe dane wynikowe:

Nie spodziewamy się brakujących danych dotyczących równorzędnych podstawowych miar wyników (1,2). Przeprowadzona zostanie tylko pełna analiza przypadku.

Brakujące dane dotyczące drugorzędnych wyników Nie oczekujemy brakujących danych dotyczących drugorzędowych wskaźników wyników 7 i 8. Przeprowadzona zostanie tylko pełna analiza przypadku.

Brakujące dane dotyczące wyników drugorzędnych 3-6: Ponieważ nie będzie brakować predyktorów (wskaźnik centralny i wskaźnik interwencji), może brakować tylko wyniku. W takim przypadku pełna analiza przypadku będzie obiektywna, ponieważ przypadki, w których brakuje wyników, nie zawierają żadnych informacji. Jednak zmienne pomocnicze (tj. zmienne nieuwzględnione w modelu analitycznym, takie jak m.in. inne wyniki) mogą być skorelowane z wynikiem, a ich włączenie do analizy poprawi efektywność. Tę możliwość najlepiej rozwiązać, stosując model równań strukturalnych do analizy regresji z bezpośrednim oszacowaniem największej wiarygodności i włączeniem zmiennych pomocniczych (można zastosować procedurę SAS dla ciągłej zmiennej zależnej). Jednak danych może nadal brakować nieprzypadkowo. Dlatego przeprowadza się analizę wrażliwości, szacując zakres potencjalnego błędu systematycznego, który może być spowodowany brakiem danych nieprzypadkowo, w którym brakujące wartości w jednej grupie są zastępowane minimalną wartością w całym materiale, a brakujące wartości w drugiej grupie są zastępowane o wartość maksymalną w całym materiale i odwrotnie. Odpowiednie wartości P zostaną oszacowane. Błąd standardowy każdego z dwóch oszacowań współczynnika regresji zostanie zastąpiony odpowiednim błędem standardowym z pełnej analizy przypadku (lub bezpośredniej analizy ML, jeśli stosuje się zmienne pomocnicze), jeśli jest mniejszy niż poprzedni

Brakujące dane podstawowe

Płyny podane przed randomizacją Tak/nie U niektórych pacjentów może brakować danych dotyczących płynów podanych przed randomizacją. W tym przypadku jest to regresja każdego z równorzędnych głównych wyników na środku i wyżej wymienionych podstawowych zmiennych towarzyszących, z których tylko płyny podane przed randomizacją Tak/nie mają brakujące wartości. Dopóki prawdopodobieństwo braku danych w predyktorze jest niezależne od wyniku, pełna analiza przypadku da obiektywne wyniki, nawet jeśli prawdopodobieństwo zależy od brakujących wartości predyktora (tj. )). Dlatego też, jeśli średnie wartości wyniku nie różnią się istotnie (P < 0,10) między pacjentami z brakującymi wartościami a pacjentami bez brakujących wartości, zostanie przeprowadzona pełna analiza przypadku. Jeśli nie, wielokrotne imputacje brakującej zmiennej bazowej zostaną wykonane przy użyciu monotonicznej regresji logistycznej.