Konzervativní vs. liberální přístup k tekutinové terapii septického šoku v intenzivní péči (CLASSIC)

Tekutinová resuscitace je klíčovou intervencí v léčbě sepse, ale přesné indikace pro tekutinu a množství podané tekutiny nejsou stanoveny. Současné pokyny pro tekutinovou terapii delší než 6 hodin jsou vágní a neklasifikované a většina observačních studií naznačuje poškození se zvyšující se pozitivní bilancí tekutin.

Cíl Zhodnotit proveditelnost protokolu srovnávajícího konzervativní (spouštěčem řízený) vs. liberální (cílem řízený) přístup k tekutinové resuscitaci u pacientů se septickým šokem po úvodní tekutinové resuscitaci.

Design Multicentrická, paralelní skupina, centrálně randomizovaná, otevřená studie s adekvátním generováním alokační sekvence a adekvátním utajením alokace.

Velikost vzorku 150 včetně pacientů, budeme potřebovat k prokázání 1,7 l rozdílu v objemech tekutin mezi skupinami na základě průměrného objemu resuscitační tekutiny podané během prvních 5 dnů pozorovaných ve studii 6S 5,3 l (SD 3,7 l) s maximální chyba typu 1 a 2 5 % a 20 % (výkon=80 %).

Financování Zkouška je veřejně financována Dánskou radou pro strategický výzkum

Plán statistické analýzy pro klasický pokus

Měření výsledku Měření výsledku „Množství resuscitační tekutiny podané během pobytu na JIP“ bylo změněno ze sekundárního měřítka výsledku na měřítko primárního výsledku, které se liší od protokolu klasické studie. Intervenční období Classic Trial je celý pobyt na JIP a považujeme za vhodné mít výsledné měřítko, které toto řeší jako primární měřítko výsledku. Tato změna byla schválena dánskou etickou komisí a dánskými úřady pro zdraví a léčiva (přihlášena 19. června 2015). Budou se řešit problémy s mnohonásobností (viz část Analýzy).

Analýzy

Všechny statistické testy budou dvoustranné. Úprava násobnosti. Pokud jde o multiplicitu, metoda udržování paralelního hradla s parametrem zkrácení lambda = 0 bude použita k úpravě pozorovaných (nezpracovaných) hodnot P pro primární a sekundární výsledky (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Mnohonásobné testovací problémy ve farmaceutické statistice. Série biostatistik Chapman & Hall/CRC (2010)).

Tímto přístupem jsou nulové hypotézy rozděleny do dvou rodin: F1 včetně nulových hypotéz souvisejících se dvěma koprimárními výsledky a F2 obsahující nulové hypotézy související se sekundárními výsledky. Hrubé hodnoty P se poté upraví. Pokud je alespoň jedna z upravených hodnot P v rodině 1 nižší než zvolená hladina významnosti, testují se také hypotézy v rodině 2. Pokud ne, všechny hypotézy v rodině 2 jsou přijaty bez testu. Ve všech případech však budou prezentovány všechny hrubé hodnoty P i upravené.

Lambda se může pohybovat mezi 0 a 1. Pokud jsou velikosti účinku primárních výsledků (odpovídající nulovým hypotézám F1) rovnoměrně vysoké, lambda blízko 1 pomůže zlepšit celkový výkon. Na druhou stranu, pokud se očekává, že se velikosti účinku budou v jednotlivých koncových bodech lišit, celkový výkon bude pravděpodobně maximalizován, když je lambda malá (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Mnohočetné problémy s testováním ve farmaceutických statistikách. Série biostatistik Chapman & Hall/CRC (2010)).

Očekáváme míru korelace mezi dvěma korelačními ukazateli výsledku poněkud mezi plnou korelací a žádnou korelací, takže konvenční úprava hladiny významnosti (0,05/2=0,025) může vést k příliš konzervativní úpravě. Proto jsme se rozhodli upravit hladinu významnosti faktorem mezi úplnou Bonferroniho úpravou a žádnou úpravou, tj. 0,05/1,5=0,033. Ve výše uvedeném postupu jsou upraveny hrubé hodnoty P a nikoli hladina významnosti a obvykle se volí α (hladina významnosti) na hodnotu 0,05. V rodině 1 je menší hrubá hodnota P upravena vynásobením 2. Proto implementujeme výše uvedenou úpravu řešením 2*0,0,033 ≤ hladina významnosti => hladina významnosti = 0,066, abychom zajistili, že hrubá hodnota P ≤ 0,033 pro co-primární výsledek bude znamenat, že odpovídající nulová hypotéza bude zamítnuta.

Přepracovaný výpočet výkonu

Úpravy násobnosti pro koprimární výsledná měření odvozují změny ve výpočtech výkonu. Revidované výpočty výkonu jsou založeny na 150 zahrnutých pacientech s α=0,033 a β=0,80:

Měření výsledku 1.1: Výkon ukazující 1,8 l (oproti 1,7 l s α=0,05) rozdíl v objemech tekutin mezi skupinami na základě průměrného objemu resuscitační tekutiny podané během prvních 5 dnů pozorovaného ve studii 6S 5,3 l (SD 3,7 l) Výsledné měření 1.2: Výkon ukazující rozdíl 4,1 l (oproti 3,7 l s α=0,05) na základě průměru 8,0 l (SD 8,1 l) celkového objemu resuscitační tekutiny během dnů pobytu na JIP ve studii 6S.

Revidovanou pravomoc považujeme za dostatečnou pro řešení výzkumné otázky; velikost vzorku se tedy nezmění.

1. Analýza výsledků měření

Budou provedeny dvě analýzy pro koprimární výsledná opatření (1,2):

1. analýza upravená o stratifikační proměnnou (místo) - primární analýza
2. analýza upravená podle stratifikační proměnné a výchozích kovariát (a) operace během současné hospitalizace, ale před randomizací A/N, (b) věk, (c) více než 5 l tekutiny (krystaloidy, koloidy a krevní produkty dohromady) za 24 hodin před randomizací A/N, (d) nejvyšší dávka noradrenalinu za 24 hodin před randomizací, (e) odhadovaná hmotnost při randomizaci Pro výsledek průzkumu (10) provedeme jak neupravenou analýzu (pro log rank test) a analýzu upravenou podle místa stratifikace proměnné.

Zbývající výsledná opatření budou analyzována pouze upravená podle stratifikační proměnné (místa).

Primární výsledky (1, 2), sekundární výsledky (3-6) a explorativní výsledek (15) budou analyzovány pomocí obecného lineárního modelu.

Výsledky průzkumu (9) a (13) budou analyzovány pomocí logistické regrese.

Výsledky průzkumu (10) budou analyzovány pomocí Kaplan Meierových grafů přežití a log rank testu. Upravená analýza bude provedena pomocí Coxova regresního modelu stratifikovaného podle lokality.

Sekundární výsledek (7) nebude mezi intervenčními skupinami srovnáván, protože k většímu porušení protokolu může dojít pouze v konzervativní (spouštěčem řízené) skupině.

Sekundární výsledky (8) a výsledky průzkumu (11), (12) a (14) budou analyzovány pomocí Poissonova rozdělení s odkazem = log a offset nebo pomocí záporného binomického rozdělení s odkazem = log a offset podle potřeby. Jako analýza citlivosti budou obě skupiny také porovnány pomocí neparametrického testu (van Elterenův test upravený pro dané místo) a budou diskutovány hlavní rozdíly ve výsledcích získaných těmito dvěma přístupy.

2. Analýzy citlivosti

Primární výsledky budou analyzovány pomocí každé ze dvou populací podle protokolu.

Populace Populace se záměrem léčby: Všichni randomizovaní pacienti kromě těch, kteří odvolali svůj souhlas s používáním údajů.

Populace podle protokolu:

Všichni randomizovaní pacienti kromě pacientů s jedním nebo více porušeními protokolu definovaných jako:

1. Jeden nebo více bolusů resuscitační tekutiny podaných bez splnění jednoho nebo více klasických kritérií ve skupině konzervativní (spouštěčem).

   NEBO

2. Použití koloidů (buď albuminu nebo syntetických koloidů) k resuscitaci NEBO
3. Monitorování odhalilo, že bylo porušeno jedno nebo více kritérií pro zařazení nebo vyloučení
4. Zastavení/stažení pacienti

Podskupiny:

1. Pacienti s více než 5 l tekutiny (krystaloidy, koloidy a krevní produkty dohromady) podaných během 24 hodin před randomizací

Výsledky podskupinové analýzy budou prezentovány, pokud P testu interakce mezi podskupinovým indikátorem a indikátorem intervenční skupiny pro primární výsledek je < 0,05. P-hodnota testu interakce bude prezentována bez ohledu na to.

Chybějící data

Chybí údaje o primárních výsledcích:

Neočekáváme, že by chyběly údaje o koprimárních ukazatelích výsledku (1,2). Bude provedena pouze úplná analýza případu.

Chybějící sekundární výstupní údaje Neočekáváme chybějící údaje o sekundárních výstupních opatřeních 7 a 8. Bude provedena pouze úplná analýza případu.

Chybějící údaje o sekundárních výsledcích 3-6: Vzhledem k tomu, že nebudou chybět prediktory (středový indikátor a indikátor intervence), může chybět pouze výsledek. V tomto případě bude úplná analýza případu nezaujatá, protože případy s chybějícím výsledkem nenesou žádné informace. Nicméně pomocné proměnné (tj. proměnné, které nejsou zahrnuty v analytickém modelu, jako je např. jiné výsledky) mohou být korelovány s výsledkem a jejich zahrnutí do analýzy zlepší efektivitu. Tato možnost je nejlépe řešena pomocí modelu strukturních rovnic pro regresní analýzu s přímým odhadem maximální věrohodnosti a zahrnutím pomocných proměnných (lze použít SAS proc calis pro spojitou závislou proměnnou). Data však mohou stále chybět ne náhodně. Proto se provádí analýza citlivosti odhadující rozsah potenciálního zkreslení, které může být způsobeno nenáhodně chybějícími údaji, kde jsou chybějící hodnoty v jedné skupině nahrazeny minimální hodnotou v celém materiálu a chybějící hodnoty ve druhé skupině jsou nahrazeny. o maximální hodnotu v celém materiálu a naopak. Odpovídající hodnoty P budou odhadnuty. Směrodatná chyba každého ze dvou odhadů regresního koeficientu bude nahrazena odpovídající směrodatnou chybou z úplné případové analýzy (nebo z přímé analýzy ML, pokud jsou použity pomocné proměnné), pokud je menší než první

Chybí základní údaje

Tekutiny podávané před randomizací Ano/ne U některých pacientů mohou chybět údaje o tekutinách podávaných před randomizací. V tomto případě se jedná o regresi každého z koprimárních výsledků na střed a výše uvedené základní kovariáty, z nichž pouze tekutiny podané před randomizací Ano/ne mají chybějící hodnoty. Dokud je pravděpodobnost chybějících dat o prediktoru nezávislá na výsledku, kompletní případová analýza poskytne nezkreslené výsledky, i když pravděpodobnost závisí na chybějících hodnotách prediktoru (tj. data jsou NMAR) (Allison PD Missing data Sage publikace (2001) )). Pokud se tedy průměrné hodnoty výsledku významně neliší (P < 0,10) mezi pacienty s chybějícími hodnotami a pacienty bez chybějících hodnot, bude provedena kompletní případová analýza. Pokud tomu tak není, provede se vícenásobná imputace chybějící základní proměnné pomocí monotónní logistické regrese.