Konservativ kontra liberal inställning till vätskebehandling av septisk chock inom intensivvård (CLASSIC)

Vätskeupplivning är en nyckelåtgärd vid behandling av sepsis, men exakta indikationer för vätska och mängd vätska som administreras är inte fastställda. Nuvarande riktlinjer för vätskebehandling efter 6 timmar är vaga och ograderade och de flesta observationsstudier tyder på skada med ökad positiv vätskebalans.

Mål Att bedöma genomförbarheten av ett protokoll som jämför en konservativ (triggerstyrd) kontra liberal (målstyrd) strategi för vätskeupplivning hos patienter med septisk chock efter initial vätskeupplivning.

Design Multicenter, parallell grupp, centralt randomiserad, öppen studie med adekvat generering av allokeringssekvens och adekvat allokeringsdöljande.

Provstorlek 150 inkluderade patienter som vi kommer att behövas för att visa en 1,7 L skillnad i vätskevolymer mellan grupperna baserat på den genomsnittliga volymen av återupplivningsvätska som gavs inom de första 5 dagarna observerade i 6S-studien på 5,3 L (SD 3,7 L) med en maximal typ 1 och 2 fel på 5 % respektive 20 % (effekt=80 %).

Finansiering Försöket är offentligt finansierat av det danska rådet for strategisk forskning

Statistisk analysplan för det klassiska försöket

Utfallsmått Utfallsmåttet "Mängd återupplivningsvätska som ges under intensivvårdsvistelse" har ändrats från ett sekundärt utfallsmått till ett co-primärt utfallsmått, vilket skiljer sig från Classic Trial-protokollet. Interventionsperioden för Classic Trial är hela intensivvårdsvistelsen och vi anser att det är lämpligt att ha ett resultatmått som tar itu med detta som ett co-primärt resultatmått. Denna ändring har godkänts av den danska etiska kommittén och de danska hälso- och medicinmyndigheterna (ansökt 19 juni 2015). Mångfaldsfrågor kommer att behandlas (se avsnittet Analyser).

Analyser

Alla statistiska tester kommer att vara tvåsidiga. Multipeljustering. När det gäller multiplicitet kommer den parallella grindhållningsmetoden med trunkeringsparametern lambda = 0 att användas för att justera de observerade (rå) P-värdena för primära och sekundära utfall (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Flera testproblem i läkemedelsstatistik. Chapman & Hall/CRC biostatistikserie (2010)).

Genom detta tillvägagångssätt delas nollhypoteserna in i två familjer: F1 inklusive nollhypoteser relaterade till de två co-primära resultaten och F2 inklusive nollhypoteser relaterade till de sekundära resultaten. De råa P-värdena justeras sedan. Om minst ett av de justerade P-värdena i familj 1 är mindre än den valda signifikansnivån testas även hypoteserna i familj 2. Om inte hypoteserna i familj 2 accepteras alla utan test. Men i alla händelser kommer alla råa P-värden såväl som de justerade att presenteras.

Lambda kan varieras mellan 0 och 1. Om effektstorlekarna för de primära resultaten (motsvarande nollhypoteserna för F1) är jämnt höga kommer en lambda nära 1 att bidra till att förbättra den totala effekten. Å andra sidan om effektstorlekarna förväntas variera mellan endpoints, kommer den totala effekten sannolikt att maximeras när lambda är liten (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Multiple testing problems in pharmaceutical statistics. Chapman & Hall/CRC biostatistikserie (2010)).

Vi förväntar oss en grad av korrelation mellan de två co-primära utfallsmåtten något mellan full korrelation och ingen korrelation, så en konventionell justering av signifikansnivån (0,05/2=0,025) kan resultera i en alltför konservativ justering. Vi har alltså valt att justera signifikansnivån med en faktor mellan en full Bonferroni-justering och ingen justering alls, det vill säga 0,05/1,5=0,033. I ovanstående procedur justeras de råa P-värdena och inte signifikansnivån och vanligtvis väljs α (signifikansnivån) till 0,05. I familj 1 justeras det mindre råa P-värdet genom att multiplicera det med 2. Därför implementerar vi ovanstående justering genom att lösa 2*0.0.033 ≤ signifikansnivå => signifikansnivå = 0.066 för att säkerställa att ett rå P-värde ≤0.033 för ett co-primärt utfall kommer att innebära att motsvarande nollhypotes kommer att förkastas.

Reviderad effektberäkning

Multipeljusteringarna för de ko-primära utfallsmåtten leder till förändringar i effektberäkningarna. De reviderade effektberäkningarna är baserade på 150 inkluderade patienter med α=0,033 och β=0,80:

Resultatmått 1.1: Effekt att visa en 1,8 L (i motsats till 1,7 L med α=0,05) skillnad i vätskevolymer mellan grupperna baserat på medelvolymen av återupplivningsvätska som ges inom de första 5 dagarna observerade i 6S-försöket på 5,3 L (SD 3,7 L) Resultatmått 1.2: Effekt för att visa en skillnad på 4,1 L (i motsats till 3,7 L med α=0,05) baserat på medelvärdet av 8,0 L (SD 8,1 L) total volym för återupplivningsvätska under ICU-vistelsedagar i 6S-försöket.

Vi anser att den reviderade befogenheten är tillräcklig för att behandla forskningsfrågan; alltså kommer provstorleken inte att ändras.

1. Analys av utfallsmått

Två analyser kommer att göras för de ko-primära utfallsmåtten (1,2):

1. en analys justerad av stratifieringsvariabeln (plats) - primär analys
2. en analys justerad av stratifieringsvariabeln och baslinjekovariater ((a) operation under pågående sjukhusvistelse men före randomisering J/N, (b) Ålder, (c) mer än 5 L vätska (kristalloider, kolloider och blodprodukter kombinerat) under 24 timmar före randomisering J/N, (d) högsta dos av noradrenalin under 24 timmar före randomisering, (e) uppskattad vikt vid randomisering För explorativt resultat (10) kommer vi att utföra både en ojusterad analys (för log ranking) test) och en analys justerad av stratifieringsvariabelplatsen.

De återstående utfallsmåtten kommer endast att analyseras justerade av stratifieringsvariabeln (plats).

Ko-primära utfall (1,2), sekundära utfall (3-6) och explorativa utfall (15) kommer att analyseras med den generella linjära modellen.

De explorativa resultaten (9) och (13) kommer att analyseras med hjälp av logistisk regression.

Det explorativa resultatet (10) kommer att analyseras med hjälp av Kaplan Meier överlevnadsdiagram och log rank test. Justerad analys kommer att göras med hjälp av Cox regressionsmodell stratifierad efter plats.

Sekundärt utfall (7) kommer inte att jämföras mellan interventionsgrupper, eftersom större protokollöverträdelser endast kan inträffa i den konservativa (triggerstyrda) gruppen.

Sekundära utfall (8) och utforskande utfall (11), (12) och (14) kommer att analyseras med hjälp av Poisson-fördelningen med länk = log och offset eller den negativa binomialfördelningen med länk=log och offset. Som en känslighetsanalys kommer de två grupperna också att jämföras med ett icke-parametriskt test (van Elteren-testet justerat för plats) och stora skillnader i resultaten som erhålls med de två tillvägagångssätten kommer att diskuteras.

2. Känslighetsanalyser

De primära resultaten kommer att analyseras med var och en av de två populationerna per protokoll.

Populationer Intention-to-treat population: Alla randomiserade patienter utom de som återkallar sitt samtycke för användning av data.

Population per protokoll:

Alla randomiserade patienter utom patienter som har ett eller flera protokollöverträdelser definierade som:

1. En eller flera återupplivningsvätskebolusar som ges utan uppfyllelse av ett eller flera av de klassiska kriterierna i den konservativa (triggerstyrda) gruppen.

   ELLER

2. Användning av kolloider (antingen albumin eller syntetiska kolloider) för återupplivning ELLER
3. Övervakning visade att ett eller flera in- eller uteslutningskriterier bröts mot ELLER
4. Stoppade/dragit tillbaka patienter

Undergrupper:

1. Patienter med mer än 5 liter vätska (kristalloider, kolloider och blodprodukter kombinerat) under 24 timmar före randomisering

Resultaten av subgruppsanalysen kommer att presenteras om P för test av interaktion mellan subgruppsindikator och interventionsgruppsindikator för primärt utfall är < 0,05. P-värdet för interaktionstestet kommer att presenteras oavsett.

Saknar data

Saknade primära resultatdata:

Vi förväntar oss inte saknade data om de co-primära utfallsmåtten (1,2). Endast fullständig fallanalys kommer att göras.

Saknade sekundära utfallsdata Vi förväntar oss inte saknade data om de sekundära utfallsmåtten 7 och 8. Endast fullständig fallanalys kommer att göras.

Saknade data om sekundära utfall 3-6: Eftersom prediktorerna (centrumindikator och interventionsindikator) inte kommer att saknas kan bara utfallet saknas. I det här fallet kommer en fullständig fallanalys att vara opartisk eftersom fallen med utebliven resultat saknar information. Men hjälpvariabler (dvs. variabler som inte ingår i den analytiska modellen som t.ex. andra utfall) kan korreleras med resultatet och deras inkludering i analysen kommer att förbättra effektiviteten. Denna möjlighet hanteras bäst med hjälp av en strukturell ekvationsmodell för regressionsanalysen med direkt maximal sannolikhetsuppskattning och inkludering av hjälpvariablerna (SAS proc calis för kontinuerligt beroende variabel kan användas). Däremot kan uppgifterna fortfarande saknas, inte slumpmässigt. Därför görs en känslighetsanalys som uppskattar intervallet av potentiella bias som kan orsakas av att data saknas inte slumpmässigt där de saknade värdena i en grupp ersätts med minimivärdet i hela materialet och de saknade värdena i den andra gruppen ersätts med maxvärdet i hela materialet och vice versa. Motsvarande P-värden kommer att uppskattas. Standardfelet för var och en av de två uppskattningarna av regressionskoefficienten kommer att ersättas med motsvarande standardfel från den fullständiga fallanalysen (eller den direkta ML-analysen om hjälpvariabler används) om det är mindre än det tidigare

Baslinjedata saknas

Vätskor som ges före randomisering Ja/nej Vissa patienter kan sakna data om vätskor som gavs före randomisering. I det här fallet är det en regression av vart och ett av de co-primära resultaten på centrum, och de ovan nämnda baslinje-kovariaten av vilka endast vätskor som ges före randomiseringen Ja/nej saknar värden. Så länge sannolikheten för att sakna data på prediktorn är oberoende av utfallet kommer en fullständig fallanalys att ge opartiska resultat även om sannolikheten beror på de saknade prediktorvärdena (dvs. data är NMAR) (Allison PD Missing data Sage-publikationer (2001) )). Därför, om medelvärdena för utfallet inte skiljer sig signifikant (P < 0,10) mellan de patienter med saknade värden och de utan saknade värden kommer en fullständig fallanalys att göras. Om inte multipel imputering av den saknade baslinjevariabeln kommer att göras med monoton logistisk regression.