Konservativ vs. liberal tilgang til væskebehandling af septisk shock i intensiv pleje (CLASSIC)

Væskegenoplivning er en nøgleintervention i behandling af sepsis, men nøjagtige indikationer for væske og mængde af indgivet væske er ikke fastlagt. Nuværende retningslinjer for væskebehandling ud over 6 timer er vage og ugraderede, og de fleste observationsstudier tyder på skade ved stigende positiv væskebalance.

Formål At vurdere gennemførligheden af ​​en protokol, der sammenligner en konservativ (triggerstyret) vs. liberal (målstyret) tilgang til væskegenoplivning hos patienter med septisk shock efter initial væskegenoplivning.

Design Multicenter, parallelgruppe, centralt randomiseret, åbent forsøg med tilstrækkelig generering af allokeringssekvens og tilstrækkelig allokeringsskjul.

Prøvestørrelse 150 inkluderede patienter, vi vil være nødvendige for at vise en 1,7 L forskel i væskevolumener mellem grupperne baseret på det gennemsnitlige volumen af ​​genoplivningsvæske givet inden for de første 5 dage observeret i 6S forsøget på 5,3 L (SD 3,7 L) med en maksimal type 1 og 2 fejl på henholdsvis 5 % og 20 % (effekt=80 %).

Finansiering Forsøget er offentligt finansieret af Det Strategiske Forskningsråd

Statistisk analyseplan for det klassiske forsøg

Resultatmål Udfaldsmålet "Mængde af genoplivningsvæske givet under ICU-ophold" er ændret fra et sekundært resultatmål til et co-primært resultatmål, som adskiller sig fra Classic Trial-protokollen. Klassisk forsøgsinterventionsperiode er hele intensivafdelingen, og vi anser det for hensigtsmæssigt at have et resultatmål, der adresserer dette som et co-primært resultatmål. Denne ændring er godkendt af Den Etiske Komité og Sundhedsstyrelsen (Ansøgt 19. juni 2015). Multiplicitationsspørgsmål vil blive behandlet (se afsnittet om analyser).

Analyser

Alle statistiske test vil være 2-halede. Multiplikitetsjustering. Beskæftiger sig med multiplicitet, vil den parallelle gate-holdemetode med trunkeringsparameter lambda = 0 blive brugt til at justere de observerede (rå) P-værdier for primære og sekundære resultater (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Multiple testproblemer i farmaceutisk statistik. Chapman & Hall/CRC biostatistikserie (2010)).

Ved denne tilgang er nulhypoteserne opdelt i to familier: F1 inklusive nulhypoteser relateret til de to co-primære udfald og F2 inklusive nulhypoteser relateret til de sekundære udfald. De rå P-værdier justeres derefter. Hvis mindst en af ​​de justerede P-værdier i familie 1 er mindre end det valgte signifikansniveau, testes hypoteserne i familie 2 også. Hvis ikke, accepteres hypoteserne i familie 2 alle uden test. Men i alle tilfælde vil alle rå P-værdier såvel som de justerede blive præsenteret.

Lambda kan varieres mellem 0 og 1. Hvis effektstørrelserne af de primære udfald (svarende til nulhypoteserne for F1) er ensartet høje, vil en lambda nær 1 hjælpe med at forbedre den samlede effekt. På den anden side, hvis effektstørrelserne forventes at variere på tværs af endepunkterne, vil den samlede effekt sandsynligvis blive maksimeret, når lambda er lille (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Flere testproblemer i farmaceutisk statistik. Chapman & Hall/CRC biostatistikserie (2010)).

Vi forventer en grad af korrelation mellem de to co-primære udfaldsmål noget mellem fuld korrelation og ingen korrelation, så en konventionel justering af signifikansniveauet (0,05/2=0,025) kan resultere i en for konservativ justering. Vi har således valgt at justere signifikansniveauet med en faktor mellem en fuld Bonferroni-justering og slet ingen justering, det vil sige 0,05/1,5=0,033. I ovenstående procedure justeres de rå P-værdier og ikke signifikansniveauet, og normalt vælges α (signifikansniveauet) til at være 0,05. I familie 1 justeres den mindre rå P-værdi ved at gange den med 2. Derfor implementerer vi ovenstående justering ved at løse 2*0.0.033 ≤ signifikansniveau => signifikansniveau = 0.066 for at sikre, at en rå P-værdi ≤0.033 for et co-primært resultat vil betyde, at den tilsvarende nulhypotese vil blive forkastet.

Revideret effektberegning

Multiplikitetsjusteringerne for de co-primære resultatmål udleder ændringer i effektberegningerne. De reviderede effektberegninger er baseret på 150 inkluderede patienter med α=0,033 og β=0,80:

Resultatmål 1.1: Effekt til at vise en 1,8 L (i modsætning til 1,7 L med α=0,05) forskel i væskevolumener mellem grupperne baseret på det gennemsnitlige volumen af ​​genoplivningsvæske givet inden for de første 5 dage observeret i 6S forsøget på 5,3 L (SD 3,7 L) Resultatmål 1.2: Effekt til at vise en forskel på 4,1 L (i modsætning til 3,7 L med α=0,05) baseret på gennemsnittet af 8,0 L (SD 8,1 L) samlet genoplivningsvæskevolumen under ICU-opholdsdage i 6S-forsøget.

Vi anser den reviderede beføjelse for at være tilstrækkelig til at behandle forskningsspørgsmålet; således vil prøvestørrelsen ikke blive ændret.

1. Analyse af resultatmål

To analyser vil blive udført for de co-primære resultatmål (1,2):

1. en analyse justeret af stratifikationsvariablen (site) - primær analyse
2. en analyse justeret af stratifikationsvariablen og baseline-kovariater ((a) operation under nuværende indlæggelse, men før randomisering J/N, (b) Alder, (c) mere end 5 L væske (krystalloider, kolloider og blodprodukter kombineret) givet i de 24 timer forud for randomisering J/N, (d) højeste dosis af noradrenalin i de 24 timer før randomisering, (e) estimeret vægt ved randomisering For at opnå eksplorativt resultat (10) vil vi udføre både en ujusteret analyse (for log rang test) og en analyse justeret af stratifikationsvariabelstedet.

De resterende resultatmål vil kun blive analyseret justeret af stratifikationsvariablen (site).

Co-primære resultater (1,2), sekundære resultater (3-6) og eksplorative resultater (15) vil blive analyseret ved hjælp af den generelle lineære model.

De eksplorative resultater (9) og (13) vil blive analyseret ved hjælp af logistisk regression.

Det eksplorative resultat (10) vil blive analyseret ved hjælp af Kaplan Meier overlevelsesplot og log rank test. Justeret analyse vil blive udført ved hjælp af Cox regressionsmodel stratificeret efter sted.

Sekundært resultat (7) vil ikke blive sammenlignet mellem interventionsgrupper, fordi større protokolovertrædelser kun kan forekomme i den konservative (trigger-guidede) gruppe.

Sekundære resultater (8) og undersøgende resultater (11), (12) og (14) vil blive analyseret ved hjælp af Poisson-fordelingen med link = log og offset eller den negative binomiale fordeling med link=log og offset, alt efter hvad der er relevant. Som en følsomhedsanalyse vil de to grupper også blive sammenlignet ved hjælp af en ikke-parametrisk test (van Elteren-test justeret for sted), og store forskelle i resultaterne opnået ved de to tilgange vil blive diskuteret.

2. Følsomhedsanalyser

De primære resultater vil blive analyseret ved hjælp af hver af de to per-protokol populationer.

Populationer Intention-to-treat-population: Alle randomiserede patienter undtagen dem, der trækker deres samtykke til brug af data tilbage.

Population pr. protokol:

Alle randomiserede patienter undtagen patienter med en eller flere protokolovertrædelser defineret som:

1. En eller flere genoplivningsvæskeboluser givet uden opfyldelse af et eller flere af de klassiske kriterier i den konservative (trigger-guidede) gruppe.

   ELLER

2. Brug af kolloider (enten Albumin eller syntetiske kolloider) til genoplivning ELLER
3. Overvågning afslørede, at et eller flere in- eller eksklusionskriterier blev overtrådt ELLER
4. Stoppede/udtrukne patienter

Undergrupper:

1. Patienter med mere end 5 l væske (krystalloider, kolloider og blodprodukter kombineret) givet inden for 24 timer før randomisering

Resultaterne af undergruppeanalysen vil blive præsenteret, hvis P for test af interaktion mellem undergruppeindikator og interventionsgruppeindikator for primært resultat er < 0,05. P-værdien af ​​interaktionstesten vil blive præsenteret uanset.

Manglende data

Manglende primære resultatdata:

Vi forventer ikke manglende data om de co-primære resultatmål (1,2). Der vil kun blive lavet en fuldstændig case-analyse.

Manglende sekundære udfaldsdata Vi forventer ikke manglende data om de sekundære udfaldsmål 7 og 8. Der vil kun blive lavet en fuldstændig case-analyse.

Manglende data om sekundære udfald 3-6: Da prædiktorerne (centerindikator og interventionsindikator) ikke vil mangle, kan kun udfaldet mangle. I dette tilfælde vil en komplet sagsanalyse være objektiv, da sagerne med manglende udfald ikke indeholder nogen information. Hjælpevariabler (dvs. variable, der ikke indgår i den analytiske model som f.eks. andre udfald) kan være korreleret med resultatet, og deres inddragelse i analysen vil forbedre effektiviteten. Denne mulighed håndteres bedst ved at bruge en strukturel ligningsmodel til regressionsanalysen med direkte maksimumsandsynlighedsestimering og inklusion af hjælpevariablene (SAS proc calis for kontinuert afhængig variabel kan bruges). Dataene kan dog stadig mangle ikke tilfældigt. Derfor udføres en følsomhedsanalyse, der estimerer rækkevidden af ​​potentiel bias, der kan være forårsaget af data, der mangler ikke tilfældigt, hvor de manglende værdier i en gruppe erstattes af minimumsværdien i hele materialet, og de manglende værdier i den anden gruppe erstattes ved den maksimale værdi i hele materialet og omvendt. De tilsvarende P-værdier vil blive estimeret. Standardfejlen for hver af de to estimater af regressionskoefficienten vil blive erstattet af den tilsvarende standardfejl fra den komplette case-analyse (eller den direkte ML-analyse, hvis der anvendes hjælpevariable), hvis den er mindre end den tidligere

Manglende basisdata

Væsker givet før randomisering Ja/nej Nogle patienter kan have manglende data om væsker givet før randomisering. I dette tilfælde er det en regression af hvert af de co-primære udfald på centrum, og de ovennævnte basislinje-kovariater, hvoraf kun væsker givet før randomisering Ja/nej mangler værdier. Så længe sandsynligheden for manglende data på prædiktoren er uafhængig af udfaldet, vil en komplet case-analyse give upartiske resultater, selvom sandsynligheden afhænger af de manglende prædiktorværdier (dvs. data er NMAR) (Allison PD Missing data Sage publications (2001) )). Derfor, hvis middelværdierne af resultatet ikke afviger signifikant (P < 0,10) mellem de patienter med manglende værdier og dem uden manglende værdier, vil der blive foretaget en komplet case-analyse. Hvis ikke, vil multiple imputation af den manglende basislinjevariabel blive udført ved hjælp af monoton logistisk regression.