Консервативный и либеральный подходы к инфузионной терапии септического шока в реанимации (CLASSIC)

Жидкостная реанимация является ключевым вмешательством в лечении сепсиса, но точные показания к жидкости и объему вводимой жидкости не установлены. Текущие рекомендации по инфузионной терапии более 6 часов расплывчаты и не классифицированы, и большинство обсервационных исследований предполагают вред при увеличении положительного баланса жидкости.

Цель Оценить выполнимость протокола, сравнивающего консервативный (триггерный) и либеральный (целевой) подходы к инфузионной терапии у пациентов с септическим шоком после первоначальной инфузионной терапии.

Дизайн Многоцентровое, параллельное групповое, централизованно рандомизированное, открытое исследование с адекватной генерацией последовательности распределения и адекватным сокрытием распределения.

Размер выборки 150 пациентов, нам необходимо будет показать разницу в 1,7 л в объемах жидкости между группами на основе среднего объема жидкости для реанимации, введенной в течение первых 5 дней, наблюдаемой в исследовании 6S: 5,3 л (стандартное отклонение 3,7 л) при максимальном ошибка 1 и 2 типа 5% и 20% (мощность=80%), соответственно.

Финансирование Исследование финансируется Датским советом по стратегическим исследованиям.

План статистического анализа для классического испытания

Критерии исхода Критерий исхода «Количество реанимационной жидкости, введенной во время пребывания в отделении интенсивной терапии» был изменен с вторичного критерия исхода на первичный критерий исхода, что отличается от протокола классического испытания. Период вмешательства в классическом испытании — это все пребывание в отделении интенсивной терапии, и мы считаем уместным иметь показатель исхода, учитывающий это в качестве вторичного показателя исхода. Это изменение было одобрено Датским комитетом по этике и Управлением здравоохранения и лекарственных средств Дании (подача заявки от 19 июня 2015 г.). Будут решены вопросы множественности (см. раздел «Анализы»).

Анализы

Все статистические тесты будут двухсторонними. Регулировка кратности. При работе с множественностью для корректировки наблюдаемых (необработанных) значений P для первичных и вторичных результатов будет использоваться метод параллельного контроля с параметром усечения лямбда = 0 (Дмитриенко А., Тамхане А.С., Бретц Ф. Проблемы множественного тестирования в фармацевтической статистике. Серия биостатистики Chapman & Hall/CRC (2010)).

При таком подходе нулевые гипотезы делятся на два семейства: F1, включающее нулевые гипотезы, относящиеся к двум взаимно первичным исходам, и F2, включающее нулевые гипотезы, относящиеся к вторичным исходам. Затем необработанные значения P корректируются. Если хотя бы одно из скорректированных значений P в семействе 1 меньше выбранного уровня значимости, гипотезы в семействе 2 также проверяются. В противном случае все гипотезы в семействе 2 принимаются без проверки. Однако во всех случаях будут представлены все необработанные значения P, а также скорректированные.

Лямбда может варьироваться от 0 до 1. Если размеры эффекта первичных результатов (соответствующих нулевым гипотезам F1) одинаково высоки, лямбда около 1 поможет улучшить общую мощность. С другой стороны, если ожидается, что размеры эффекта будут варьироваться в зависимости от конечных точек, общая мощность, вероятно, будет максимальной, когда лямбда мала (Дмитриенко А., Тамхане А.С., Бретц Ф. Множественные проблемы тестирования в фармацевтической статистике. Серия биостатистики Chapman & Hall/CRC (2010)).

Мы ожидаем, что степень корреляции между двумя сопутствующими исходными показателями находится где-то между полной корреляцией и отсутствием корреляции, поэтому обычная корректировка уровня значимости (0,05/2 = 0,025) может привести к слишком консервативной корректировке. Таким образом, мы решили скорректировать уровень значимости с помощью коэффициента между полной корректировкой Бонферрони и отсутствием корректировки вообще, то есть 0,05/1,5 = 0,033. В приведенной выше процедуре корректируются необработанные значения P, а не уровень значимости, и обычно α (уровень значимости) выбирается равным 0,05. В семействе 1 меньшее необработанное значение P корректируется путем умножения его на 2. Поэтому мы реализуем приведенную выше корректировку, решая 2*0,0,033 ≤ уровень значимости => уровень значимости = 0,066, чтобы гарантировать, что исходное значение P ≤0,033 для ко-первичный результат будет означать, что соответствующая нулевая гипотеза будет отвергнута.

Пересмотренный расчет мощности

Корректировка множественности для показателей со-первичных исходов предполагает изменения в расчетах мощности. Пересмотренные расчеты мощности основаны на 150 включенных пациентах с α = 0,033 и β = 0,80:

Критерий результата 1.1: способность показать разницу в 1,8 л (по сравнению с 1,7 л при α = 0,05) в объемах жидкости между группами на основе среднего объема жидкости для реанимации, введенной в течение первых 5 дней, наблюдаемой в исследовании 6S с объемом 5,3 л (стандартное отклонение). 3,7 л) Критерий результата 1.2: способность показать разницу в 4,1 л (по сравнению с 3,7 л при α = 0,05) на основе среднего значения 8,0 л (стандартное отклонение 8,1 л) общего объема жидкости для реанимации в течение дней пребывания в отделении интенсивной терапии в исследовании 6S.

Мы считаем пересмотренную мощность достаточной для решения исследовательского вопроса; таким образом, размер выборки не изменится.

1. Анализ показателей результатов

Будут проведены два анализа сопутствующих первичных показателей исхода (1,2):

1. анализ с поправкой на переменную стратификации (участок) - первичный анализ
2. анализ с поправкой на переменную стратификации и исходные ковариаты ((а) хирургическое вмешательство во время текущей госпитализации, но до рандомизации Да/Нет, (б) возраст, (в) более 5 л жидкости (кристаллоиды, коллоиды и продукты крови вместе взятые) за 24 часа до рандомизации Да/Нет, (d) самая высокая доза норадреналина за 24 часа до рандомизации, (e) предполагаемый вес при рандомизации Для исследовательского результата (10) мы проведем нескорректированный анализ (для логарифмического ранга тест) и анализ, скорректированный по сайту переменной стратификации.

Остальные показатели результатов будут анализироваться только с поправкой на переменную стратификации (участок).

Совместно первичные исходы (1,2), вторичные исходы (3-6) и исследовательский исход (15) будут проанализированы с использованием общей линейной модели.

Исследовательские результаты (9) и (13) будут проанализированы с использованием логистической регрессии.

Исследовательский результат (10) будет проанализирован с использованием графиков выживаемости Каплана Мейера и логарифмического рангового теста. Скорректированный анализ будет выполнен с использованием регрессионной модели Кокса, стратифицированной по участкам.

Вторичный исход (7) не будет сравниваться между группами вмешательства, потому что серьезные нарушения протокола могут возникать только в консервативной (триггерной) группе.

Вторичные результаты (8) и исследовательские результаты (11), (12) и (14) будут проанализированы с использованием распределения Пуассона со связью = log и смещением или отрицательного биномиального распределения со связью = log и смещением, в зависимости от ситуации. В качестве анализа чувствительности две группы также будут сравниваться с использованием непараметрического теста (критерий Ван Элтерена с поправкой на место), и будут обсуждаться основные различия в результатах, полученных с помощью двух подходов.

2. Анализ чувствительности

Первичные результаты будут проанализированы с использованием каждой из двух популяций по протоколу.

Популяции Целевая популяция: все рандомизированные пациенты, кроме тех, кто отозвал свое согласие на использование данных.

Население по протоколу:

Все рандомизированные пациенты, за исключением пациентов с одним или несколькими нарушениями протокола, определенными как:

1. Один или несколько болюсов жидкости для реанимации, введенных без выполнения одного или нескольких классических критериев в консервативной (под контролем триггера) группе.

   ИЛИ

2. Использование коллоидов (альбумина или синтетических коллоидов) для реанимации ИЛИ
3. Мониторинг выявил нарушение одного или нескольких критериев включения или исключения ИЛИ
4. Остановленные/выведенные пациенты

Подгруппы:

1. Пациенты, получившие более 5 л жидкости (кристаллоиды, коллоиды и продукты крови в совокупности), введенные за 24 часа до рандомизации.

Результаты анализа подгруппы будут представлены, если P теста взаимодействия между показателем подгруппы и показателем группы вмешательства для основного результата <0,05. P-значение теста взаимодействия будет представлено в любом случае.

Недостающие данные

Отсутствуют данные об основных результатах:

Мы не ожидаем отсутствия данных по сопутствующим первичным показателям исхода (1,2). Будет проведен только полный анализ дела.

Отсутствуют данные о вторичных результатах Мы не ожидаем отсутствия данных о показателях вторичных результатов 7 и 8. Будет проведен только полный анализ дела.

Отсутствуют данные о вторичных исходах 3-6: Поскольку предикторы (центральный показатель и показатель вмешательства) не будут отсутствовать, может отсутствовать только исход. В этом случае полный анализ случаев будет беспристрастным, поскольку случаи с отсутствующим исходом не несут никакой информации. Однако вспомогательные переменные (т. переменные, не включенные в аналитическую модель, такие как, например. другие результаты) могут быть связаны с результатом, и их включение в анализ повысит эффективность. Эту возможность лучше всего решить, используя модель структурного уравнения для регрессионного анализа с прямой оценкой максимального правдоподобия и включением вспомогательных переменных (можно использовать SAS proc calis для непрерывной зависимой переменной). Однако данные все же могут отсутствовать не случайно. Таким образом, анализ чувствительности, оценивающий диапазон потенциальной систематической ошибки, которая может быть вызвана не случайным отсутствием данных, выполняется, когда отсутствующие значения в одной группе заменяются минимальным значением во всем материале, а отсутствующие значения в другой группе заменяются. на максимальное значение во всем материале и наоборот. Соответствующие значения P будут оценены. Стандартная ошибка каждой из двух оценок коэффициента регрессии будет заменена соответствующей стандартной ошибкой из полного анализа случая (или прямого анализа ML, если используются вспомогательные переменные), если она меньше, чем первая

Отсутствуют базовые данные

Введение жидкостей до рандомизации Да/нет У некоторых пациентов могут отсутствовать данные о введении жидкостей до рандомизации. В этом случае это регрессия каждого из сопутствующих первичных исходов по центру и вышеупомянутых исходных ковариат, из которых только жидкости, введенные до рандомизации Да/нет, имеют пропущенные значения. До тех пор, пока вероятность отсутствия данных о предикторах не зависит от исхода, полный анализ случая будет давать объективные результаты, даже если вероятность зависит от отсутствующих значений предикторов (т. )). Следовательно, если средние значения исхода существенно не различаются (P < 0,10) между пациентами с пропущенными значениями и пациентами без пропущенных значений, будет проведен полный анализ случая. Если нет, то множественное вменение отсутствующей базовой переменной будет выполнено с использованием монотонной логистической регрессии.