Konservativer vs. liberaler Ansatz zur Flüssigkeitstherapie des septischen Schocks auf der Intensivstation (CLASSIC)

Flüssigkeitswiederbelebung ist ein Schlüsseleingriff bei der Behandlung von Sepsis, aber genaue Indikationen für Flüssigkeit und verabreichte Flüssigkeitsmenge sind nicht etabliert. Aktuelle Richtlinien für eine Flüssigkeitstherapie über 6 Stunden hinaus sind vage und nicht abgestuft, und die meisten Beobachtungsstudien deuten auf eine Schädigung bei zunehmender positiver Flüssigkeitsbilanz hin.

Ziel Bewertung der Durchführbarkeit eines Protokolls zum Vergleich eines konservativen (triggergesteuerten) vs. liberalen (zielgesteuerten) Ansatzes zur Flüssigkeitsreanimation bei Patienten mit septischem Schock nach anfänglicher Flüssigkeitsreanimation.

Design Multizentrische, parallele Gruppen, zentral randomisierte, offene Studie mit adäquater Generierung der Zuordnungssequenz und adäquater Verschleierung der Zuordnung.

Bei einer Stichprobengröße von 150 eingeschlossenen Patienten müssen wir einen Unterschied von 1,7 l in den Flüssigkeitsvolumina zwischen den Gruppen zeigen, basierend auf dem mittleren Volumen der Reanimationsflüssigkeit, das innerhalb der ersten 5 Tage verabreicht wurde und in der 6S-Studie von 5,3 l (SD 3,7 l) mit einem Maximum beobachtet wurde Typ 1 und 2 Fehler von 5 % bzw. 20 % (Leistung = 80 %).

Finanzierung Die Studie wird vom dänischen Rat für strategische Forschung öffentlich finanziert

Statistischer Analyseplan für die klassische Studie

Ergebnismaße Das Ergebnismaß „Menge der während des Aufenthalts auf der Intensivstation verabreichten Reanimationsflüssigkeit“ wurde von einem sekundären Ergebnismaß zu einem co-primären Ergebnismaß geändert, das sich vom klassischen Studienprotokoll unterscheidet. Der Interventionszeitraum der klassischen Studie umfasst den gesamten Aufenthalt auf der Intensivstation, und wir halten es für angemessen, eine Ergebnismessung zu haben, die dies als co-primäre Ergebnismessung berücksichtigt. Diese Änderung wurde von der dänischen Ethikkommission und den dänischen Gesundheits- und Arzneimittelbehörden genehmigt (beantragt am 19. Juni 2015). Fragen der Vielfalt werden behandelt (siehe Abschnitt „Analysen“).

Analysen

Alle statistischen Tests sind zweiseitig. Multiplizitätsanpassung. Im Umgang mit Multiplizität wird die parallele Gate-Keeping-Methode mit dem Trunkierungsparameter Lambda = 0 verwendet, um die beobachteten (rohen) P-Werte für primäre und sekundäre Ergebnisse anzupassen (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Multiple Testing Problems in Pharmaceutical Statistics. Chapman & Hall/CRC Biostatistics Series (2010)).

Durch diesen Ansatz werden die Nullhypothesen in zwei Familien eingeteilt: F1 einschließlich Nullhypothesen in Bezug auf die beiden co-primären Endpunkte und F2 einschließlich Nullhypothesen in Bezug auf die sekundären Endpunkte. Die rohen P-Werte werden dann angepasst. Wenn mindestens einer der angepassten P-Werte in Familie 1 kleiner als das gewählte Signifikanzniveau ist, werden die Hypothesen in Familie 2 ebenfalls getestet. Wenn nicht, werden alle Hypothesen in Familie 2 ohne Prüfung akzeptiert. In allen Fällen werden jedoch alle Roh-P-Werte sowie die angepassten dargestellt.

Lambda kann zwischen 0 und 1 variiert werden. Wenn die Effektgrößen der primären Endpunkte (entsprechend den Nullhypothesen von F1) gleichmäßig hoch sind, hilft ein Lambda nahe 1, die Gesamtstärke zu verbessern. Wenn andererseits erwartet wird, dass die Effektgrößen über die Endpunkte hinweg variieren, wird die Gesamtleistung wahrscheinlich maximiert, wenn Lambda klein ist (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Multiple Testing Problems in Pharmaceutical Statistics. Chapman & Hall/CRC Biostatistics Series (2010)).

Wir erwarten einen Korrelationsgrad zwischen den beiden co-primären Ergebnismaßen, der etwas zwischen vollständiger Korrelation und keiner Korrelation liegt, sodass eine herkömmliche Anpassung des Signifikanzniveaus (0,05/2 = 0,025) zu einer zu konservativen Anpassung führen kann. Daher haben wir uns entschieden, das Signifikanzniveau um einen Faktor zwischen einer vollständigen Bonferroni-Anpassung und überhaupt keiner Anpassung anzupassen, d. h. 0,05/1,5 = 0,033. Bei dem obigen Verfahren werden die unverarbeiteten P-Werte und nicht das Signifikanzniveau angepasst, und normalerweise wird α (das Signifikanzniveau) zu 0,05 gewählt. In Familie 1 wird der kleinere rohe P-Wert angepasst, indem er mit 2 multipliziert wird. Daher implementieren wir die obige Anpassung, indem wir 2*0,0,033 ≤ Signifikanzniveau => Signifikanzniveau = 0,066 lösen, um sicherzustellen, dass ein roher P-Wert ≤ 0,033 für ein co-primäres Ergebnis impliziert, dass die entsprechende Nullhypothese zurückgewiesen wird.

Überarbeitete Leistungsberechnung

Die Multiplizitätsanpassungen für die co-primären Ergebnismaße leiten Änderungen in den Leistungsberechnungen ab. Die überarbeiteten Power-Berechnungen basieren auf 150 eingeschlossenen Patienten mit α=0,033 und β=0,80:

Ergebnismaß 1.1: Stärke, einen Unterschied von 1,8 l (im Gegensatz zu 1,7 l mit α = 0,05) in den Flüssigkeitsvolumina zwischen den Gruppen zu zeigen, basierend auf dem mittleren Volumen der Reanimationsflüssigkeit, das innerhalb der ersten 5 Tage verabreicht wurde, beobachtet in der 6S-Studie von 5,3 l (SD 3,7 l) Ergebnismaß 1.2: Stärke, einen Unterschied von 4,1 l (im Gegensatz zu 3,7 l mit α = 0,05) zu zeigen, basierend auf einem Mittelwert von 8,0 l (SD 8,1 l) Gesamtvolumen an Reanimationsflüssigkeit während der Aufenthaltstage auf der Intensivstation in der 6S-Studie.

Wir halten die revidierte Power für ausreichend, um die Forschungsfrage zu beantworten; Daher wird die Stichprobengröße nicht geändert.

1. Analyse der Ergebnismaße

Für die co-primären Ergebnismaße (1,2) werden zwei Analysen durchgeführt:

1. eine um die Schichtungsvariable (Standort) angepasste Analyse – Primäranalyse
2. eine um die Stratifizierungsvariable und Baseline-Kovariaten angepasste Analyse ((a) Operation während des aktuellen Krankenhausaufenthalts, aber vor der Randomisierung J/N, (b) Alter, (c) mehr als 5 l Flüssigkeit (Kristalloide, Kolloide und Blutprodukte zusammen) gegeben in den 24 Stunden vor der Randomisierung J/N, (d) höchste Dosis von Noradrenalin in den 24 Stunden vor der Randomisierung, (e) geschätztes Gewicht bei der Randomisierung Test) und eine um den Standort der Schichtungsvariablen bereinigte Analyse.

Die verbleibenden Ergebnismaße werden nur bereinigt um die Schichtungsvariable (Standort) analysiert.

Co-primäre Ergebnisse (1,2), sekundäre Ergebnisse (3-6) und explorative Ergebnisse (15) werden unter Verwendung des allgemeinen linearen Modells analysiert.

Die explorativen Ergebnisse (9) und (13) werden mittels logistischer Regression analysiert.

Das explorative Ergebnis (10) wird mithilfe von Kaplan-Meier-Überlebensdiagrammen und dem Log-Rank-Test analysiert. Die angepasste Analyse wird mit dem nach Standort stratifizierten Cox-Regressionsmodell durchgeführt.

Das sekundäre Ergebnis (7) wird nicht zwischen den Interventionsgruppen verglichen, da schwerwiegende Protokollverletzungen nur in der konservativen (triggergesteuerten) Gruppe auftreten können.

Sekundäre Ergebnisse (8) und explorative Ergebnisse (11), (12) und (14) werden unter Verwendung der Poisson-Verteilung mit Link = Log und Offset oder der negativen Binomialverteilung mit Link = Log und Offset je nach Bedarf analysiert. Als Sensitivitätsanalyse werden die beiden Gruppen auch mit einem nichtparametrischen Test (van-Elteren-Test adjustiert für den Standort) verglichen und wesentliche Unterschiede in den Ergebnissen beider Ansätze diskutiert.

2. Sensitivitätsanalysen

Die primären Ergebnisse werden unter Verwendung jeder der beiden Per-Protocol-Populationen analysiert.

Populationen Intention-to-treat-Population: Alle randomisierten Patienten mit Ausnahme derjenigen, die ihre Zustimmung zur Verwendung von Daten widerrufen.

Population pro Protokoll:

Alle randomisierten Patienten mit Ausnahme von Patienten mit einem oder mehreren Protokollverstößen, definiert als:

1. Ein oder mehrere Reanimations-Flüssigkeitsboli, die ohne Erfüllung eines oder mehrerer der Classic-Kriterien in der konservativen (auslösergesteuerten) Gruppe verabreicht wurden.

   ODER

2. Verwendung von Kolloiden (entweder Albumin oder synthetische Kolloide) zur Wiederbelebung ODER
3. Die Überwachung ergab, dass ein oder mehrere Ein- oder Ausschlusskriterien verletzt wurden ODER
4. Gestoppte/zurückgezogene Patienten

Untergruppen:

1. Patienten mit mehr als 5 l Flüssigkeit (Kristalloide, Kolloide und Blutprodukte kombiniert), die in den 24 Stunden vor der Randomisierung verabreicht wurden

Die Ergebnisse der Subgruppenanalyse werden präsentiert, wenn P des Interaktionstests zwischen Subgruppenindikator und Interventionsgruppenindikator für den primären Endpunkt < 0,05 ist. Der P-Wert des Interaktionstests wird trotzdem dargestellt.

Fehlende Daten

Fehlende primäre Ergebnisdaten:

Wir erwarten keine fehlenden Daten zu den co-primären Ergebnismaßen (1,2). Es wird nur eine vollständige Fallanalyse durchgeführt.

Fehlende Daten zum sekundären Endpunkt Wir erwarten keine fehlenden Daten zu den sekundären Endpunkten 7 und 8. Es wird nur eine vollständige Fallanalyse durchgeführt.

Fehlende Daten zu sekundären Endpunkten 3-6: Da die Prädiktoren (Zentrumsindikator und Interventionsindikator) nicht fehlen werden, kann nur der Endpunkt fehlen. In diesem Fall ist eine vollständige Fallanalyse unvoreingenommen, da die Fälle mit fehlendem Ergebnis keine Informationen enthalten. Hilfsvariablen (d. h. Variablen, die nicht im analytischen Modell enthalten sind, wie z.B. andere Ergebnisse) können mit dem Ergebnis korreliert werden und ihre Einbeziehung in die Analyse wird die Effizienz verbessern. Dieser Möglichkeit wird am besten mit einem Strukturgleichungsmodell für die Regressionsanalyse mit direkter Maximum-Likelihood-Schätzung und Einbeziehung der Hilfsvariablen begegnet (es kann das SAS-Verfahren für kontinuierliche abhängige Variable verwendet werden). Die Daten können jedoch nicht zufällig fehlen. Daher wird eine Sensitivitätsanalyse durchgeführt, bei der der Bereich potenzieller Verzerrungen geschätzt wird, die durch nicht zufällig fehlende Daten verursacht werden können, wobei die fehlenden Werte in einer Gruppe durch den Mindestwert im gesamten Material ersetzt werden und die fehlenden Werte in der anderen Gruppe ersetzt werden um den Maximalwert im gesamten Material und umgekehrt. Die entsprechenden P-Werte werden geschätzt. Der Standardfehler jeder der beiden Schätzungen des Regressionskoeffizienten wird durch den entsprechenden Standardfehler aus der vollständigen Fallanalyse (oder der direkten ML-Analyse, wenn Hilfsvariablen verwendet werden) ersetzt, wenn er kleiner als der erstere ist

Fehlende Ausgangsdaten

Flüssigkeitsgabe vor der Randomisierung Ja/nein Bei manchen Patienten fehlen möglicherweise Daten zu den Flüssigkeitsgaben vor der Randomisierung. In diesem Fall handelt es sich um eine Regression jedes der co-primären Ergebnisse in der Mitte, und die oben erwähnten Baseline-Kovariaten, von denen nur Flüssigkeiten, die vor der Randomisierung gegeben wurden, Ja/Nein, fehlende Werte aufweisen. Solange die Wahrscheinlichkeit fehlender Daten zum Prädiktor unabhängig vom Ergebnis ist, wird eine vollständige Fallanalyse unvoreingenommene Ergebnisse liefern, selbst wenn die Wahrscheinlichkeit von den fehlenden Prädiktorwerten abhängt (d. h. die Daten sind NMAR) (Allison PD Missing data Sage Publications (2001 )). Wenn sich die Mittelwerte des Ergebnisses zwischen den Patienten mit fehlenden Werten und denen ohne fehlende Werte nicht signifikant unterscheiden (P < 0,10), wird daher eine vollständige Fallanalyse durchgeführt. Falls nicht, erfolgt eine mehrfache Imputation der fehlenden Baseline-Variablen unter Verwendung einer monotonen logistischen Regression.